：
[0112]制剂的制备可以被分成三部分：
[0113] 1)卸载BSA-蛋白质
[0114] 2)药物物质结合到蛋白质上
[0115] 3)蛋白质-药物复合物的分离和保存
[0116] 由于蛋白质只结合亲脂性的物质(例如脂肪酸及其他脂质），这些物质需从蛋白质 释放以允许药物物质的随后的结合。
[0117] 步骤1卸载可以用任何有机溶剂来实现，其不会打乱蛋白质结构但是可能溶解亲 脂性的物质。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸载以后，BSA需要用超滤 进行纯化。
[0118] 步骤2担载过程要求能溶解药物组分的溶剂并且需要在温育时间之后除去。去除 可以用冷冻干燥或者蒸发来完成。
[0119] 步骤3必须用超滤除去未结合的药物物质，并且溶液剂必须是稳定的。
[0120] 本制剂方法不限于上述的载体系统和制剂，它也能使用其他的适合于口服制剂的 载体，像微球、聚合物、胶束、水溶胶(hydrosoles)、apasomes、和类脂囊泡和新的技术装置 像 iPills 等。
[0121] 所公开的口服配制的光敏剂被口服给予用于治疗不同种类的癌症，比如头颈癌、 前列腺癌、皮肤癌等，它还更进一步包括增殖和非增殖性疾病，及其他疾病例如BPH、发育不 良、巴瑞特食道症、年龄相关性黄斑变性、血管疾病、炎性疾病、以及细菌和病毒的感染。它 可以更进一步用于PDT的美容的用途，比如皮肤再生、粉刺的治疗、疤痕和皱纹的去除、毛发 的脱除、除脂和脂肪团处理。它还被用在抗微生物的光动力治疗，用于治疗以下微生物引起 的感染;比如病毒(viri)、细菌、真菌、原虫、寄生和朊病毒。更进一步的TOT的用途包括牙科 的问题及其他。本制剂不仅仅局限于上述的例子，也可以扩展到其他的人的和动物的疾病， 这些疾病可以用光动力疗法(PDT)治疗。
[0122] 通常的，使用本发明的光敏剂口服给药的PDT治疗方法包括经由口服途径单次给 药光敏剂后进行光照。更进一步的具体例还包括使用重复多次的口服给药光敏剂、后面跟 着单一的光照方案或者重复多次光照的光照方案。重复多次的口服剂量可以是每天或者每 周或者按要求给予，取决于疾病情况和位置。可以通过在照射之前测量荧光来确定组织的 最理想的药物剂量。这种最优化的治疗方案使光敏感性最小化和使药物的使用最大化，而 与此同时限制坏死和诱导靶组织的连续杀灭。这种最优化的重复多次的治疗方案还帮助诱 导体内的免疫反应，诱发免疫反应以长期对抗靶细胞。取决于疾病情况，以上所述治疗方案 可以根据需要在一个短暂间隙后重复进行。
[0123] 更进一步，它还可以用于诊断目的，通过口服给药低的剂量。术语"低的"在这里表 示通常比一般给药的有效的治疗剂量低的有效剂量。术语"诊断"意思指用于检验存在或者 不存在活性剂或者疾病的材料，和/或提高组织成像的试剂。术语"有效"在这里意思是指诊 断剂或者治疗剂能够产生预期效果的口服剂量。
[0124] 在另一个合适的具体例中，本发明的四吡咯衍生物口服制剂被用作非PDT治疗剂 或者作为抗癌的化疗剂而没有使用光/辐射。在缺乏光能下，药物的作用被称为暗毒性。这 里的药物作为一种直接地作用于细胞上的细胞毒剂。本发明的口服配制的四吡咯以单剂量 或者优选以多剂量给药到病人。这里的细胞毒性效应是直接地依赖于所用的药物浓度，由 此需要经过内科医师小心地指导。本申请将对癌细胞、细菌、真菌和寄生虫和传染性的朊病 毒的灭活有用。
[0125] 暗毒性的测定
[0126] 2，3-二氢-2，3-二羟基-15，20-二己基-5，10-双(4-羧基苯基）卟啉(BLC 6066)(见 图3)在不同的细胞系像HIG 82、HT29和J774A1中的暗毒性效力的测定是通过用2-10μπιΜ范 围内的不同的递增浓度的BLC6066与细胞培养物温育约24小时来进行的。温育在浓度为10μ M的BLC 6066里的细胞显示对人的细胞显示确定的毒性，外加对细菌细胞有强的暗毒性。
[0127] 本发明用以下实施例更进一步的说明，但是不因此受限制。
[0128] 实施例l:F〇slip〇S-一口服给药的疏水性的光敏剂的、基于脂质体的口服制剂
[0129] Foslipos(mTHPC的基于脂质的制剂，包含DPPC和DPPG)
[0130] 药物剂量:300yg mTHPC
[0131 ] 研究在成年的雌性无胸腺的NMRI nu/nu小鼠上进行(Harlan Winkelmann GmbH， 德国）。重量在22-24g的六到八周大的小鼠在左后腿的皮下接种HT29人结肠直肠癌的混悬 剂(0.1ml的8 X IO7个细胞/毫升，在5%葡萄糖中）。实验在10天后进行，当肿瘤达到大约5-8mm的表面直径时，并且在高度上有2-3mm的厚度时。
[0132] F〇slip〇S(300yg mTHPC的药物剂量)灌胃给予。给药后，立即用纤维光谱仪(Jeti GmbH Jena)测定皮肤的焚光。激发波长是415nm，发射波长是652nm。在给药之后的不同时间 点(0小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、2 5小时、31小时和49小时)测定皮肤的荧光。 在口服24小时之后，可以测得Foslipos具有高的荧光值(见图2)。
[0133] 高压液相色谱法(HPLC)分析
[0134] 口服Foslipos后，50小时处死动物(每个时间点三只小鼠）。在杀死动物之后，立即 解剖出血浆、肝、脾、结肠、肿瘤、皮和骨骼肌，称重并储存在-70°C。全部的组织样品用解剖 刀切成小块，称重并冻干(Christ冷冻干燥系统Alpha 1-4LSC)。得到的粉末状组织称重，并 且将大约10_20mg移入到2. Oml的反应管并加入1.5ml的甲醇：二甲基亚砜(DMSO) (3: 5，V: V)。用涡旋混合器(Merck Euro lab，MELB 1719)以2，400rpm将样品混合五秒钟，然后在60 °C 和连续振摇下温育至少12小时。所有的样品以16,000g(Micro fuge，Heraeus，德国）离心五 分钟。Iml的各上清液转移到HPLC小瓶用于HPLC分析。
[0135] 样品的HPLC分析的数据显示，与其他组织读数相比，Foslipos在肿瘤细胞里有更 尚的累积。
[0136] 结合参考附图描述本发明的最优方案，它将被理解为本发明不局限于明确的具体 例，并且经过本领域技术人员在不离开本发明的范围或者精神的作为权利要求书中定义的 各种的改变和改良可以在其中起效。
【主权项】
1. 疏水性光敏剂的口服制剂，其包含选自替莫泊芬和抗细菌的光敏剂的光敏剂。2. 权利要求1的口服制剂，其中所述光敏剂对胃消化材料有抗性，不在肝或肾内累积， 并且在需要时进一步包含惰性成份；以及其中所述制剂可用于治疗增生疾病和抗微生物治 疗。3. 权利要求1的口服制剂，其进一步包含赋形剂并且其中所述光敏剂它本身被吸附到、 包括在或共价连接于生物降解型纳米粒或者不会在肠内被代谢的纳米粒上。4. 权利要求1的口服制剂，其进一步包含与所述光敏剂形成自微乳化药物递送系统 (SMEDDS)的草本赋形剂。5. 权利要求1的口服制剂，其包含光敏剂和和适合的药理学上可接受的表面活性剂，其 中所述的光敏剂和赋形剂由本领域技术人员以形成稳定的纳米晶体的方式被制备。6. 权利要求1的口服制剂，其进一步包含载体系统，其中所述载体系统选自脂质、传统 的脂质体、聚乙二醇化脂质体、热力学稳定的纳米乳剂、甲胎蛋白（AFP)、BSA(牛血清白蛋 白）、水溶胶、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、脂肪乳系统、纳米粒及其他已知的适合的载 体。7. 权利要求4的口服药物制剂，其进一步包含至少下列物质： -亲脂相，其由脂肪酸酯和甘油酯的混合物组成； -表面活性剂(SA); -辅助表面活性剂(CoSA); -溶剂;和 -亲水相； 其中所述亲脂相由C8到C18的聚乙二醇化甘油酯的混合物组成，具有亲水亲油平衡值 (HLB)小于16，所述亲脂相占组合物总重量的1 %到75% ; 其中所述表面活性剂(SA)选自饱和C8-C10的聚乙二醇化甘油酯和聚甘油的油酯，该表 面活性剂的HLB也小于16; 其中所述辅助表面活性剂(CoSA)选自丙二醇的月桂酯、聚甘油的油酸酯和乙二醇； 其中所述SA/CoSA的比例在0.3和8之间；并且 其中所述亲水相被设置为在摄入后由消化液环境中的生理溶液提供。
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，更具体来说属于用于光动力疗法、抗微生物的光动力疗法的药物制剂领域。本发明涉及四吡咯衍生物的新口服制剂。本发明提供了一种疏水性光敏剂的口服制剂，其包含选自替莫泊芬和抗细菌的光敏剂的光敏剂，其可以将光动力学疗法和抗微生物的光动力学疗法治疗所需要的治疗药物剂量递送到靶器官或者身体区域。
【IPC分类】A61P31/04, A61K45/06, A61P35/00, A61K47/48, A61K41/00, A61K9/127, A61K9/107
【公开号】CN105641697
【申请号】
【发明人】苏珊娜·格雷斐, 尼克雷·尼凡迪夫, 弗克尔·阿布莱希特, 沃尔夫冈·纽伯格, 狄特里希·施格尔曼, 维兰德·杰哈德, 阿尔诺·维厄, 阿尔伯特·法尔
【申请人】拜莱泰克研究有限公司, 拜欧利泰克投资二代公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2010年4月28日