四吡咯衍生物的新口服制剂的利记博彩app
【专利说明】
[00011 本申请是申请日为2010年4月28日、申请号为201080019180.8、发明名称为"四吡 咯衍生物的新口服制剂"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 发明人（S): Susanna.G.rife,.Nikolay Nifantiev，Volker Albrecht，Wolfgang Neuberger,Dietrich Scheglmann,Gerhard WielancUArno Wiehe和Alfred Fahr
[0003] 受让人:塞拉姆光技术有限公司
[0004] 发明背景
[0005] 基于35 USC 119(e)的本国优先权。
[0006] 本申请要求申请日为2009年4月28日的美国临时序列申请No.61/173,487以及申 请日为2010年4月27日的美国临时序列申请No. 12/768，244的权利和优先权，两者题目均为 "四吡咯衍生物的新口服制剂"和两者发明人都是SusannaGrMb等，其结合在此处作为参 考。
技术领域
[0007] 本发明一般地涉及药物制剂。特别是涉及四吡咯化合物及其衍生物的一种口服制 剂，用于光动力疗法(PDT)、抗微生物的光动力疗法(AroT)并且甚至用于光诊断的目的。这 些制剂将口服给予。
[0008] 现有技术公开记载
[0009] 光敏剂是这样的化合物，其可以通过特定的与光敏剂的吸收光谱相匹配的波长照 射得以光敏化。光敏剂用于光动力疗法(PDT)治疗，作为一种在肿瘤治疗的初期使用的新方 法，和现在被认为对治疗其他的医学问题也是有效。PDT方法用来治疗各种肿瘤，包括增殖 和非增殖类型、良性前列腺增生(1^11丨811?1'08七3七6办。6印138丨3)〇^!〇、其他的炎性疾病、美 容的用途等。一般光敏剂是全身地和局部地给予病人，其中两者都具有他们自己的优点和 缺点。
[0010]通常地，现在光敏剂是局部地或者静脉内的递送。特别地，由于许多的光敏剂是疏 水性的或者两未性的物质，其在水中是不溶解的，静脉内的递送存在问题。有时光敏剂是在 醇溶液（乙醇，丙二醇）中给予，例如光敏剂替莫泊芬。但是，醇内容物可以在给药期间诱导 疼痛，并且醇作为增溶剂对特定的病人群通常是不可行的。所以，努力以这样一种方式来配 制疏水性的光敏剂，所述方式赋予它们以水溶性。这些方法包括许多不同的载体系统比如 脂质体、纳米粒、量子点（quanturn dots )、或者基于无机材料的载体系统。在这方面特别感 兴趣的是基于高度生物相容的材料的载体系统，比如脂质、蛋白质或者生物相容性聚合物。 现有技术中包括许多已知的这种载体系统（F. L. Primo，P. P. Macarof f，Z. G. M. Lacava， R. B. Azevedo，P.C. Morai s，A.C. Tedesco，在生物介质里生物相容的磁性流体的结合和光物 理研究和磁性纳米乳剂的开发：一种新的肿瘤治疗的候选(Binding and photophysical studies of biocompatible magnetic fluid in biological medium and development of magnetic nanoemulsion:A new candidate for cancer treatment)?J.Magnetism Magn .Mater ·，2007,310,2838-2840;专利申请TO 06133271A2;A. J.Gomes，C.N.Lunardi， A.C.Tedesco,用于光动力学疗法的载细菌叶绿素a的可生物降解的聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯）纳米粒的表征（Characterization of biodegradable poly(D，L-lactide_c〇-glycolide)nanoparticIes loaded with bacteriochlorophyll-a for photodynamic therapy)，Photomed.Laser Surg.，2007,25,428_435;E.Ricci-Junior，J.M.Marchetti，用 于光动力学疗法的包含锌（I I)酞菁的PLGA纳米粒的制备、表征、光细胞毒性分析 (Preparation,characterization,photocytotoxicity assay of PLGA nanoparticles containing zinc(II)phthalocyanine for photodynamic therapy use)， J .Mi croencapsul ·，2006,23,523-538 ;E. Ricci-Junior J.M.Marchetti，载锌（I I)酿菁的 PLGA纳米粒用于光动力学疗法的应用(Marchetti，Zinc(II)phthalocyanine loaded PLGA nanoparticles for photodynamic therapy use)，Int·J·Pharm.，2006，310，187-195; V. Saxena，M. Sadoqi，J. Shao，用于靛氰绿的聚合的纳米粒化递送系统:在健康小鼠的生物 分布（Polymeric nanoparticulate delivery system for indocyanine green: Biodistribution in healthy mice)?Int.J.Pharm.?2006?308?200-204；A.Vargas ? B· Pegaz，E ·Debefve，Y·Konan-Kouakou，N·Lange，J.-P.Ballini，H.van den Bergh， R.Gurny，F.Delie，改善负载于纳米粒的卟淋的光动力活性:一种使用鸡胚胎的体内评估 (Improved photodynamic activity of porphyrin loaded into nanoparticles:an in vivo evaluation using chick embryos)?Int.J.Pharm.?2004?286 ?131-145；Y.N.Konan? M. Berton，R.Gurny，E. All6mann，提高内消旋四（4-轻苯基）卟卩林的光动力活性通过植入亚 200纳米的纳米粒(Enhanced photodynamic activity of mes〇-tetra(4-hydroxyphenyl) porphyrin by incorporation into sub_200nm nanoparticles)，Eur·J·Pharm.Sci·， 2003,18,241-249 ;Y.N.Konan，R.Cerny，J.Favet，M.Berton，R.Gurny，E.All0mann，用于光 动力学疗法的无菌亚200纳米的载内消旋四（4-羟苯基）卟啉的纳米粒的制备和鉴定 (Preparation and characterization of sterile sub_200nm mes〇-tetra(4_ hydroxyphenyl)porphyrin loaded nanoparticles for photodynamic therapy)， Eur·J·Pharm.Biopharm.，2003，55，115-124;A·Vargas，M.Eid，M.Fanchaouy，R·Gurny， F.Delie，载光敏剂纳米粒的体内光动力的活性:PDT结果包括制剂性能、给药参数和生物学 行为（In vivo photodynamic activity of photosensitizer-loaded nanoparticles: Formulation properties,administration parameters and biological issues involved in PDT outcome)，Eur·J·Pharm·Biopharm·，2008,69,43_53;B.Pegaz， E.Debefve，F.Borle，J.-P.Ballini，H. Van den Bergh，Y.N.Kouakou_Konan，卟P林和二氢卟 酚在生物降解型纳米粒的包封:染料亲油程度对渗出和光凝血活性的作用，一种比较研究 (Encapsulation of porphyrins and chlorins in biodegradable nanoparticles: The effect of dye lipophilicity on the extravasation and the photothrombic activity.A comparative study)，J.Photochem·Photobiol·B:Biology，2005，80，19-27; 专利申请WO 97010811 Al和专利申请WO 03097096A1)。但是，这些水溶性的载体系统是开 发用于静脉内的给药。它们还没有被评价它们用于口服的潜力。
[0011] 口服给药用于药物给药中最容易的途径之一，且对病人顺应性特别有用。药物的 口服给药面临的主要障碍包括生物屏障，其使水溶性差的药物分子口服给予变得困难。通 常药物的大小、它的生物利用度、可溶性和稳定性使其难于通过像肠粘膜和肠上皮的生物 屏障。为了克服这些生物屏障，发现新的药物开发和制造单位已发现