尺寸小于200纳米，因此它们显示出光通透性。
[0071] 药物和美容的产业表现出对没有水相的组合物的需求不断增加，为了便利它们以 硬胶囊形式、片剂和膏剂的形式包装。目前已知的用于制造硬胶囊的组合物，特别是上述文 献描述的之一，不能满足该需要，因为存在于这些混合物中的水与使用的硬胶囊技术不相 容。
[0072] 本发明解决这些问题。它涉及一种口服给药的组合物，特别是用于药物或者美容 的用途，包含亲脂相，至少一种表面活性剂和至少一种辅助表面活性剂，它们在生理性溶液 情况下混合，形成促进原位溶解并改善活性成分的生物利用度的微乳剂。
[0073]制剂的一般制备：
[0074]这些能够形成微乳剂的可口服给药的组合物至少包含：
[0075]有效成分，
[0076]亲脂相，由脂肪酸酯和甘油酯的混合物组成，
[0077]表面活性剂(SA)，
[0078]辅助表面活性剂(CoSA)，
[0079]溶剂，
[0080] 亲水相，
[0081]特征是：其中亲脂相由C8到C18的聚乙二醇化甘油酯组成，具有亲水亲油平衡值 (HLB)小于16，该亲脂相占组合物总重量的1 %到75% ;其中表面活性剂（SA)选自饱和C8-ClO的聚乙二醇化甘油酯和聚甘油的油酯，该表面活性剂的HLB也小于16;其中辅助表面活 性剂(CoSA)选自丙二醇的月桂酯、聚甘油的油酸酯和乙二醇;其中SA/C 〇SA的比例在0.3和8 之间；并且其中最终的微乳剂的亲水相在摄入后由消化液环境中的生理溶液提供。本发明 的另一个具体例中，微乳剂作为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)制剂可以包括可变量的光 敏剂作为活性剂，优选替莫泊芬(mTHPC)，同时使用的赋形剂包括不限于所列出的以下例 子，例如：聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40,聚乙氧基化蓖麻油，克列莫佛? EL( Crem()phor?EL)(由BASF出售），聚乙二醇300,聚乙二醇400，d-a-生育酚-聚乙二醇-1 0 0 0 -琥珀酸酯：TPGS# (由Estman出售），辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Polyoxylglycerides): Latsrasol?.，:丙二醇单辛酸酯/丙二醇辛酸酯：Ciipryol? 90,二乙 二醇一乙醚:Transcutol，油酰基聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)/亚油酰聚乙二醇 甘油酯（Polyoxylglycerides) : Labrafil?，.月桂酰聚乙二醇甘油酯 (Polyoxylglycerides)/硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides): Gelucire:?，甘油 基单亚油酸酯：Maisine?，丙二醇二辛基癸酯/中链甘油三酯：Labrafac?，丙二醇单月桂 酸酯/丙二醇月桂酸酯：Lauroglycol?，单月桂酸甘油酯：Peceol?，聚甘油油酸酯： Pluro I 〇丨eicque? (全部由Gattefossg SAS、St. Priest，法国出售）；单-二甘油酯： Capmul? MCM，丙二醇的混合的辛酸/癸酸二酯：Captex?:200，辛酸/癸酸的甘油三酯： Captexk :155，聚甘油油酸酯：Capol? MPGO，十聚甘油的油酸酯：Capral? PGE-860，乙氧基 化椰子甘油酯：Acccmcm?jC〇-7,乙氧基化辛酸/癸酸甘油酯：Aeconon?>CC-6(全部由 ABITEC公司出售）及其他重结晶抑制剂、生物利用度增强剂、表面活性剂、乳化剂、乙醇和 水，以各种不同的方案混合。这些制剂最终将装在软明胶胶囊内给予。在十二指肠和小肠 中，SMEDDS制剂在与肠液接触后，将形成尺寸大约为200nm的单层胶束，适于在粘膜上容易 地吸收，用于后续的在体内的吸收。
[0082] 纳米混悬剂
[0083] 可以代替的上述的增加非常难溶解的药物的溶解的方法是减少颗粒尺寸，其导致 增加表面积并因此溶出速度增加。但是，仅微粉化不足于获得这些种类的药物想要的生物 利用度。纳米颗粒已经显示出提供药物较高的生物利用度，如果颗粒尺寸处于亚测微计粒 度范围内（Muller等，1998,2001)，因为它增加药物溶出速度和化合物的饱和溶解度。文献 中描述了减少药物粒子的颗粒尺寸到纳米范围的不同方法，举例来说沉淀（[T r 0 11 a等， 2001 ]，流体能量磨，微粒磨（Liversidge 和Conzent ino，1995)和高压勾衆(Mul ler&Keck， 2004)〇
[0084] 将水分散体变成干燥粉，可以使用冷冻干燥和喷雾干燥方法。喷雾干燥通常要求 高温的处理过程，其不适合不耐热的药物。在此情况下，冷冻干燥是最适合的方法。在冷冻 干燥处理过程中，一种冻干保护剂比如甘露醇、海藻糖或者蔗糖加入溶液剂中以避免在系 统复溶之后粒子聚集。
[0085]水包油(0/W)乳剂制剂
[0086]在本专利的另一个具体例中，口服给予的制剂是一种油脂与mTHPC的混合物。这种 包括不同浓度的大豆油、中链的甘油三酯、甘油、蛋黄卵磷脂，α-生育酚、油酸钠和水的乳剂 在临床上使用作为一种在静脉注射(i.v.)营养的热量来源。
[0087]热熔挤出制剂
[0088]在本发明的另一个具体例中，口服给予的制剂成分是一种生物相容的聚合物与适 合的辅料和mTHPC混合的混合物。这些混合物将融熔均质化，通过单或双螺杆挤压机挤出以 形成API的固态分散体。
[0089]这些固态分散体显示出较高的API的溶解度级别，由于高等级的可湿性和生物利 用度，所以改善药物在GIT中的释放。适合的聚合物可以不仅仅选择来自"基础丁基化甲基 丙烯酸酯共聚物(aPMMA)"、共聚维酮(COP)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物(PEG-PVA)、丙烯酸 树脂-变体及其他本发明领域的专家所知的聚合物和辅料。
[0090]纳米晶体制剂
[0091] 本发明的在另一个具体例中，活性药物化合物可以是以纳米晶体制剂经口给予 的。极细研磨的药物，以替莫泊芬为例，将通过表面活性剂而增溶和最终的喷雾干燥以保持 它们大的表面，其促进在胃肠道里稳定地再吸收。
[0092] 粉末状-脂质体包封的光敏剂
[0093] 本发明的具体例之一，光敏剂被包封成一种用于口服给药的脂质体。脂质体小囊 泡可以改善疏水性的光敏剂的溶出度以用于口服给药。
[0094]脂质体依照下列的一般程序制备：
[0095] 将疏水性的光敏剂、一般是两种或更多种合成磷脂溶于醇溶液。然后溶液使用旋 转蒸发器在真空下干燥。接着混合物通过最终孔径尺寸100纳米的搅拌过滤系统。在再水化 期间补充水和单糖。收集滤液，装进小瓶并可选地冻干。
[0096] 合成磷脂比如磷脂酰胆碱可以是一种或多种合成胆碱，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。建议的甘油类包括二 棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)。在这里使用的特定的磷脂要求 其比例可以使脂质体制剂稳定并保护它避免受胃肠道降解作用。
[0097] 如此配制的包封光敏剂的脂质体是干燥粉末的形式，其可被配制成片剂或者可以 被包封在硬胶囊中用于口服给药。
[0098]纳米粒作为药物载体系统
[0099] 口服制剂还可以包括其中吸附有光敏剂的纳米粒，其中光敏剂是被包含的或者光 敏剂是被共价吸附的。在一种优选的制剂中，纳米粒由可生物降解的材料组成，比如人血清 白蛋白（HSA)或者聚(丙交酯-共聚-乙交酯）（PLGA)，如现有技术里已知的。
[0100]甲胎蛋白（AFP)作为载体系统
[0101] 甲胎蛋白（AFP)在这些制剂中被用作一种肿瘤梭(oncoshuttle)以将光敏剂革巴向 到肿瘤细胞。AFP被用作肿瘤梭是因为大多数肿瘤表达AFP受体(AFPR)，并且因此是靶向特 异性的。AFP是一种由包含大约600个氨基酸的多肽链和大的多相碳水碳水化合物部分组成 的大的糖蛋白。AFP分子包含15个二硫化物键。然而二硫化物键决定了三级结构，碳水化合 物赋予分子以特定的结合性能。
[0102] 制剂的制备可以被分成三部分：
[0103] 1)卸载AFP-蛋白质
[0104] 2)药物物质结合到蛋白质上
[0105] 3)蛋白质-药物复合物的分离和保存。
[0106] 由于蛋白质只结合亲脂性的物质(例如脂肪酸），这些物质需从蛋白质中释放以允 许药物分子的随后的结合。
[0107] 步骤1卸载可以用任何有机溶剂来实现，其不会打乱蛋白质结构但是可能溶解亲 脂性的物质。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸载以后，AFP需要用超滤 进行纯化。
[0108] 步骤2担载过程要求能溶解药物物质的溶剂并且需要在温育时间之后除去。去除 可以用冷冻干燥或者蒸发来完成。
[0109] 步骤3必须用超滤除去未结合的药物物质，并且溶液必须是稳定的。
[0110] 牛血清白蛋白（BSA)作为载体系统
[0111] -种天然的蛋白质比如牛血清白蛋白（BSA)用于本发明以包封口服给药用光敏 剂。AFP的氨基酸顺序与牛血清白蛋白的具有显著的同源性。白蛋白样蛋白质的特性是存在 由两个α螺旋球蛋白样亚结构域形成的三级结构同源区。所以，BSA还可以在TOT中用作有效 载体。BSA是含有17个二硫化物键的大的球状蛋白质。BSA制剂的制备方法如下