新的配制方法，其使用 更有效率的递送系统。新的药递送系统被配制成避免药物累积在非靶位区域比如脾和肝， 因此显著地增加药物在循环系统里的半衰期。在某些情况下，这是困难的，而且是不希望 的，如果例如它是包含癌性组织的肝。
[0012] 口服药物递送系统的开发已经得到更有效地和较少副作用地递送药物给病人的 需求的支持。发现口服途径是药物给药中最方便的途径。用于人类应用的口服及其他治疗 系统已被证实作为用于受控持续药物释放的理念，其可以使一种药物保持所要求的治疗效 力所需的日剂量或者剂量次数减到最少，同时使不想要的药理学的效力减到最少。口服药 物递送系统特别需要材料科学里的创新以提供在延长与身体组织接触的生物相容的材料、 研制药物递送模式的生物工程方法、和为在连续的控制药物给药的条件下药物的药物动力 学研究的临床药理学。
[0013] 口服药物递送系统/方法提供在血浆和靶器官里维持治疗最适宜的药物浓度的可 能性;并且为此免去频繁的单剂量给药的需要。许多用作药物和补充剂的药学活性剂需要 使用适合的载体系统使其稳定和被保护以防止降解或者氧化活性。这种药物的效力可能在 使用药物递送系统到达靶器官之前通过增加它们在体液的溶解度或者通过掩盖它们的不 想要的性能(比如毒性、气味、味道及其他特征)来改善。
[0014]不稳定的、不溶解的和味道不好的活性剂的口服给药将需要一种可以使药物稳 定、避免沉淀、并且阻止早期的降解的递送系统。它也要求一种可以改善可溶性的系统。一 种屏蔽不好的味道、减少毒性和副作用的系统。药物制剂单位使用不同方法以实现这些特 征，通过使用载体系统像纳米胶囊、微球、脂质体、和聚乙二醇化。这些载体系统由生物相容 性聚合物、脂质或乃至天然的/合成的蛋白制成。已经使用天然的稳定的蛋白质/脂质，由于 它们的较少的致免疫性能，并且还能被用于特异靶向。
[0015] 药物递送系统已经广泛地用于高分子量的、具有低溶解度和渗透性以及具有对 GIT中的酶促作用高度敏感的药物的给药。大分子的例子包括肽类、蛋白质、核苷酸、糖等。 在现有技术中我们看见许多使用药物递送系统用于口服给药的这种例子。
[0016] Wi 11 iams等的U. S. 7，432，369公开了吡啶基取代的卟啉化合物以及它们在治疗各 种疾病中的有效量。他们还讨论了包括口服途径和其他的沿用已久的方法在内的给药方 法。他们的发明中用于口服给药的组合物包括片剂、锭剂、含水或者含油的混悬剂、颗粒剂、 粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或者酏剂。未讨论□服制剂的配制方法。
[0017] Prasad等，在他们的U. S.专利7，364，754中公开了一种基于纳米粒试剂的某种陶 瓷用于包封TOT方法中使用的疏水性的光敏剂。这种包埋药物/染料的纳米粒可以口服、胃 肠外或者局部给药。这里使用的具体的光敏剂是2-二乙烯基-2-(1-己氧基基乙基)鲍光过 敏素。
[0018] Robinson在他的U.S.专利6,376,483中公开了菌绿素以及菌紫素的使用以及它们 的制备方法。在他的公开中他描述了该活性剂的口服给药，使用惰性稀释剂或者可同化的 可食用的载体，或者装入硬壳或者软壳的明胶胶囊内，或者压成片剂或者直接地加入到食 物中。该专利基本上描述用于从对称的和不对称的内消旋双丙烯酸酯卟啉类 (mesodiacrylate porphyrins)合成菌绿素和菌紫素的新线路以及它们在PDT治疗中的应 用。
[0019] 在Sung等的U.S.专利申请号2007/0237827里，公开了一种由包封待口服递送的治 疗活性剂的生物降解型纳米粒组成的口服制剂，治疗活性剂像HMG-CoA还原酶抑制剂、促红 细胞生成素等，显示出有效的细胞旁路渗透性。这份专利未讨论光敏剂，但是涉及纳米粒作 为载体用于具有高分子量的亲水性的蛋白质，其中蛋白质难于被肠吸收，并阻止包埋的蛋 白类药物上的蛋白酶类活性。
[0020] Harel在他的U. S.专利申请No. 2008/044481里公开了生物活性剂的口服给药微粒 的使用，生物活性物质像药物、蛋白质、维生素、益生有机物等。包封材料可以用油、多糖、蛋 白质、合成聚合物或者这些的组合来制造。
[0021] 在Yoav D.Livney等的W02007/122613里，发明人描述了一种包封包括营养化合 物、治疗化合物和美容化合物在内的疏水化合物和它们经由食品和饮料给予的方法。特别 是采用牛乳蛋白质酪蛋白用于包封。
[0022] 现有技术中，光敏剂的给药通常是全身地或者局部地进行，取决于治疗的位置和 药物性能。可溶性、分子大小和稳定性是用于决定给药方式的必然因素。本发明提供一种口 服制剂，其可以容易地通过口服途径给予病人，没有任何并发症例如由于针刺所致的疼痛， 或者由于局部应用导致的皮肤着色等。本发明致力于提供一种制剂，其可以容易地为胃肠 道所吸收。
[0023] 发明目的和概述
[0024] 本发明的一个目的是提供一种用于口服给药的适合的光敏剂制剂，其可以将光动 力学疗法和抗微生物的光动力学疗法治疗所需要的治疗药物剂量递送到靶器官或者身体 区域。
[0025] 本发明的目的还在于提供一种使用载体系统包封光敏剂的适合的口服制剂，其在 胃肠道里是稳定的。
[0026] 它还有另一个目的，提供一种适合的口服制剂，其增加药物的生物利用度以确保 在革G部位处充分的累积。
[0027] 本发明还有另一个目的是提供光敏剂的口服制剂，其可以片剂、胶囊、液体填充剂 (liquid fill)、粉剂、糊剂、糖楽:剂等形式给予。
[0028] 本发明的另一个目的还在于提供使用载体系统的口服制剂，该载体系统包含脂 质、传统的脂质体、聚乙二醇化脂质体、热力学稳定的纳米乳剂、甲胎蛋白（AFP)、BSA(牛血 清白蛋白）、水溶胶、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、脂肪乳系统、纳米粒及其他已知的适 合的载体。
[0029] 本发明更进一步的目的是提供口服制剂，其可以容易地粘附于胃肠道粘膜，在那 里药物随后将被吸收。
[0030] 简要地说，本发明公开了一种配制用于在光动力疗法(PDT)和抗微生物的光动力 疗法(APDT)的治疗期间口服给药的光敏剂的方法。口服配制的光敏剂显示出可溶性和渗透 性的增加，因此在治疗部位改善光敏剂的生物利用度。一种口服给药的光敏剂被适合地配 制成用于经胃肠粘膜的粘膜附着和吸收。本发明的口服制剂使用脂质和已知蛋白质用作经 过口服途径的光敏剂的载体。已知的包封光敏剂的载体包括传统的脂质体、聚乙二醇化脂 质体、纳米乳剂、纳米晶体、纳米粒、脂肪乳剂、脂类制剂、水溶胶、SMEDDS、甲胎蛋白（AFP)和 牛血清白蛋白（BSA)、脂肪乳剂、和纳米粒。在本发明的疏水性的光敏剂的情况下，使用适合 的表面活性剂/增溶剂对口服制剂进行稳定化，因此阻止药物在胃里的聚集直到它在十二 指肠和小肠中才被吸收。该制剂可以以溶液剂、胶囊、片剂、粉剂、糊剂或者凝胶剂的形式给 予。因此可在给予PDT之前口服给予单剂量或者多剂量的配制药物。本发明的具体例之一是 使用替莫泊芬(m-THPC)作为口服制剂的光敏剂。该化合物特别地适于口服给药，因为哺乳 动物中没有可以代谢替莫泊芬的已知的酶系统。所以，替莫泊芬在胃肠道里吸收后可以未 改变的和完全地活性的到达血液系统。
[0031] 以上所述的及本发明的其他目的、特征和优点将从下列的详细说明，及结合附图 变得清楚。
【附图说明】
[0032] 图1:在分子中的对光动力学疗法有用的四吡咯骨架的例子。
[0033] 图2:描述荷HT29肿瘤的雌性NMRI nu/nu小鼠在口服F0SLIP0S后测量的的荧光的 图表。
[0034] 图3:-种光敏剂BLC6066的结构
[0035] 优选方案的详细说明
[0036] 口服途径给药是最常见的和优选的方法，通过该方法，药物产生全身效应。一般而 言，口服用药经常牵涉将药物并入片剂或者胶囊中。片剂包含除药物本身之外的多种其他 物质，药物需要与这些其他物质相容。这意味着需要充分了解活性剂的化学及物理特性以 选择合适的惰性成份和辅料用于制剂。其他的口服剂型包括液体(溶液剂、混悬剂和乳剂）、 半固体(糊剂)和固体(片剂、胶囊(软胶囊和硬胶囊）、粉剂、颗粒剂、预混剂及其他。
[0037] 配制前的步骤包括药物的物理、化学和机械性能的表征，以选择哪些其他的成分 应当用于制备。因素比如活性剂的粒度、多晶型、PH和可溶性是要考虑的，因为所有这些都 可以影响生物利用度和因此影响药物的活性。药物必须与惰性添加剂结合，通过一种保证 药物在每剂量单位例如每片/胶囊内的量是一致的方法。剂型将具有统一的外观、可接受的 味道、片剂硬度或者胶囊崩解度。
[0038] 口服给药光敏剂经过溶出后，接着经过生物膜吸收进入系统循环。影响药物的口 服生物利用度的主要过程是溶出、渗透、在胃肠粘膜上的酶促代谢和肝提取。
[0039] 在本发明的用于光敏剂的口服制剂中，此处所用的术语"光敏剂"一般包括这样的 光敏化合物，其可以被适合的波长光敏化。它包括四吡咯及其衍生物化合物卟啉类、二氢卟 酚（例如叶绿素衍生物以及合成的二氢卟酚例如替莫泊芬、间-四羟基苯基二氢卟酚 (mTHPC)、菌绿素、可咯（corroles)和酞菁。它还包括所有的互变异构体和它们的金属化物 和盐。本发明包括具有如图1所示结构的四吡咯大环。
[0040] 优选的光敏剂具有还原的卟啉比如二氢卟啉，其中饱和碳原子位于吡咯环之一的 非稠合的碳原