子处。该系列的母体化合物被称为二氢卟酚，其以未取代的卟啉环的方式定 义时是17,18-二氢卟啉。
[0041] 饱和碳原子位于两个对角地相对的吡咯环的非稠合碳原子上的四氢卟啉是菌绿 素：具有相邻的以这种方式还原的吡咯环的四氢卟啉被称作异菌绿素 (isobacteriochlorin)〇
[0042] 本发明的四吡咯化合物被配制成下述形式之一，但不限于，片剂、胶囊、液体填充 胶囊、粉剂、溶液剂、凝胶剂或者糊剂的形式。本发明的制剂方法使用那些与预先选定的光 敏剂具有化学相容性的所需的惰性成份。
[0043] 适合口服给药的剂型包括，举例来说但不限于，药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬 剂、糖浆剂和酏剂。如所提及的，除光敏剂之外，剂型可以包含现有技术中常用的惰性稀释 剂比如水或者其他的溶剂、增溶剂和乳化剂。除惰性稀释剂之外，口服组合物可以同时包括 助剂比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、结晶抑制剂、防腐剂、pH缓冲剂、甜味剂、香料和掩味剂。
[0044] 药学可接受的意指惰性物质、组合物和剂型适合于使用在人类或者动物的组织 里，不会导致过度的毒性、变态反应、或者并发症，与合理的利益/危险比相称。
[0045] 在本公开中的药学可接受的载体或者递送系统包括药物递送系统领域中的传统 的和新的系统。
[0046] 通常的，本发明的剂型包括:光敏剂;和药学可接受的赋形剂/载体，更进一步包括 填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、缓冲剂、吸收促进剂及其他，取决于药物 的剂型的不同而异。
[0047]片剂形式
[0048] 通常四吡咯化合物和它的衍生物的片剂制剂将包含：
[0049] 所需百分比的光敏剂(活性剂），一定百分比的表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑 剂、助流剂、粘合剂、吸收促进剂、溶出阻滞剂、润湿剂、吸附剂;缓冲剂和小的百分比的化合 物，该化合物保证容易崩解，避免聚集，以及片剂在肠区域的溶出。表面活性剂用于稳定疏 水性的光敏剂和避免聚集。
[0050] 崩解时间可以被调整用于快速的起效或者用于持续释放。特殊的包衣可以使片剂 耐胃酸，如此以致它仅仅在十二指肠里由于更碱性的PH或者特定的酶作用所致而崩解，或 者可以导致从片剂到肠的受限扩散。片剂还可以用糖进行包衣以掩盖味道。一些片剂被设 计成渗透性活性核心，由其中含小孔的不透膜包围。这就允许药物在片剂通过消化道时以 恒速从片剂中渗出。
[0051] 在一个具体例中，mTHPC被用作一种优选的光敏剂，其一旦位于体内就不会形成代 谢物，因此抵抗酶促活性及其他体内生物化学活性。（参见：Hony Cai等，Biomedi cal Chromatography (生物医学色谱）13: pg · 354-359( 1999)和Biomedical Chromatography 13 :pg. 184-186 ( 1999)。在"光敏剂m-THPC在小鼠和人中的药物动力学行为（The Pharmacokinetic behaviour of the photosensitize m-THPC in mice and men)''， Martijn Triesscheijn等；Cancer Chemother Pharmacol(肿瘤化疗药理学）60:Pg. 113-122(2007)，"pharmacokinetics of mTHPC and its pharmacokinetic behaviour is related when bound to lipoproteins in vivom(THPC的药物动力学和它的药物动力学 行为与什么时候结合到体内的脂蛋白有关)"。研究报道了脂蛋白水平和胆固醇新陈代谢两 者都不影响mTHPC在血浆中的药代动力学。
[0052]在本发明中，片剂核心的例子包括但不限于玉米淀粉、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉 钠、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、乳糖一水合物、粉状纤维素、预胶化玉米淀粉、胶体 无水二氧化硅、微晶纤维素、羟丙基纤维素、靛兰胭脂红铝色淀、交聚维酮、二氧化硅、胶体 无水二氧化硅/胶体二氧化硅等。
[0053]适合的薄膜包衣材料/成分包括但不限于羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、滑石粉、 二氧化钛(E 171)、氧化铁黄(E 172)、氧化铁红(E 172)、乙基纤维素、部分水解的聚乙烯 醇-二氧化钛、卵磷脂、黄原胶。
[0054]胶囊形式
[0055]在其中的一个具体例，胶囊，一种胶质壳用来包埋光敏剂制剂。胶囊可以被设计成 在摄入几个小时之后仍完整以便于延迟吸收。他们可能同时包含缓慢释放和迅速释放的颗 粒的混合物以产生在同样的剂量下的快速的和持续的吸收。两种主要类型的胶囊是用于干 燥的粉末组分的硬壳的胶囊，和用于油和用于溶解或者悬浮在油中的活性成分的软壳的胶 囊。这两类的胶囊都是从明胶和从基于植物的凝胶物质像角叉菜胶和改良形式的淀粉和纤 维素制备得到的。
[0056]本发明使用的囊壳材料包括但不限于羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖一水合物、 硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、蔗糖、糖球、滑石粉、二氧化钛、 柠檬酸三乙酯、聚维酮、二氧化硅、胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅、聚山梨酸酯20等。 [0057]囊壳材料可以更进一步包含药学可接受的着色剂例如二氧化钛、氧化铁黄、氧化 铁红、明胶、十二烷基硫酸钠、靛蓝胭脂红、氧化铁黄和可食用的白色墨水。囊壳材料还可以 更进一步包含药学可接受的印刷油墨，其包括但不限于虫胶、卵磷脂(大豆）、二甲基硅油、 氧化铁红和羟丙基纤维素。
[0058]液体填充胶囊(软胶囊和硬胶囊）
[0059] 还有另一个具体例，使用液体填充的胶囊；由于它们通过促进吸收来改善疏水性 的光敏剂的生物利用度。由于简单化的制造过程，液体填充在包含高含量的和细胞毒性的 化合物的产品里是特别适合的，而在其他的形式的产品里显示出低溶解度或者差的生活利 用度。增溶剂包括但不限于聚乙二醇(poly ethylene gycol)/聚乙二醇类(macrogols)(商 品名称 Liitrol? (BASF AG))。
[0060] 液态-Foslipos 制剂
[0061 ]本发明的术语"Foslipos"表示一种通过形成脂质体小囊泡包封疏水性的光敏剂 的脂质制剂，没有加入糖且其不是冻干的。脂质具有增加疏水性药物的溶解的能力，因此基 于脂质的药物递送系统已被证明在本胃肠道中改进药物吸收和溶出速率。
[0062] 本发明使用的脂质体小囊泡由磷脂组成，合成磷脂优选是磷脂酰胆碱；比如二棕 榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，以及 磷脂酰甘油；比如二棕榈酰甘油(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰 甘油(DMPG)。
[0063] Foslipos聚集在脂质上层上作为传输隔室（transport compartment)。这样，光敏 剂驻留在膜内部，光敏剂有效地靶向到它们作用的地方，但是脂质体颗粒内部的腔的部分 是空着用于包含其他的物质，包括也许对治疗起到有利作用的药物。不同于传统的脂质体 制剂，本发明的光敏剂的液体脂质体制剂是不冻干的，然而它具有一种长期的、稳定的可行 的保存期限，其使药物在商业上有利。
[0064]聚乙二醇化脂质体制剂-液体形式
[0065]疏水性的光敏剂、一般是两种或更多种的合成磷脂和至少一种聚乙二醇化磷脂溶 于醇溶液。然后溶液用旋转蒸发器真空干燥。接着混合物通过最终孔径尺寸为100纳米的匀 化过滤系统。在再水合期间，补充水和单糖。收集滤液，装进小瓶并可选地进行冻干。
[0066] 使用合成磷脂制备聚乙二醇化脂质体制剂。本发明所用的磷脂优选地包括DPPC (二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油）和DSPE(聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺），所有的均是合成制备的。
[0067] 在本发明的另一个具体例中，口服制剂可以是以液态的形式制备，其中光敏剂的 混合物和力保肪宁（I ipofundin)可以通过口服途径给予。
[0068]热力学稳定的纳米和自乳化微乳剂药物递送系统(SMEDDS)
[0069] 在另一个具体例中，采用纳米乳剂和微乳剂的口服制剂用于光敏剂的口服给药。 乳剂是一种液体系统，其中一种液体分散在第二种、不混溶的液体(有或者没有乳化剂）中， 通常在小滴里。SMEDDS (微乳剂系统)是疏水性药物的热力学稳定的载体系统，延长了保存 期限。本制剂的微乳剂制剂是使用无毒的、非刺激性和药学可接受的成分制备得到。
[0070] 术语SMEDDS(自乳化微乳剂药物递送系统)被定义为油、表面活性剂、辅助表面活 性剂和药物的均质的混合物，当暴露于水介质或者胃肠液时，在和缓的搅拌或者在胃肠道 遇到的消化性运动的条件下，其快速地形成水包油型微乳剂。术语SMEDDS采用它的通常的 可接受的定义，作为一种透光的或者基本上透光的、包含水和有机组分的胶态分散体，其中 有机组分包括疏水性的（亲脂性的）有机组分。SMEDDS可被认为具有一个或多个以下特征。 当它们的组分开始接触时，它们自发地或者基本上自发地形成，也就是说没有实质性能量 供应，例如缺乏加热或者不利用高剪切设备或者其他的大型搅动。他们显示出热力学稳定 性。他们是单相的。他们基本上是透光的，也就是说当用光学显微工具观察时其是透明的或 者乳白色的。在它们的非扰动状态下它们是光性均质的。SMEDDS包含分散或者粒子(小滴） 相，粒子的