液的pH值在2. 0~3. 0范围内。
[0152] 在一个实施方案中，所述冻干赋形剂可选自甘露醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、氯化钠 等。
[0153]根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的格隆溴铵，以及任 选的作为杂质的Ix杂质。
[0154]根据本发明第三方面的药物组合物，其中Ix杂质相对于格隆溴铵而言含量低于 1.0% (例如低于0.75%，例如低于0.5%，例如低于0.4% )。
[0155]根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的格隆溴铵，以及任 选的作为杂质的Iy杂质。
[0156]根据本发明第三方面的药物组合物，其中Iy杂质相对于格隆溴铵而言含量低于 0.75% (例如低于0? 50%、低于0.4%、低于0.3% )，例如Iy杂质含量（相对于格隆溴铵 计）在0.003%~0.750%范围内（例如在0.003%~0.500%范围内、例如在0.003%~ 0? 400%范围内、例如在0? 003%~0? 300%范围内）。
[0157]根据本发明第三方面的药物组合物，其中包括作为活性组分的格隆溴铵，以及任 选的作为杂质的Iz杂质。
[0158]根据本发明第三方面的药物组合物，其中Iz杂质相对于格隆溴铵而言含量低于 L 00% (例如低于0? 75%、低于0? 50%、低于0? 4% )，例如Iz杂质含量（相对于格隆溴铵 计）在0.002 %~1.000 %范围内（例如在0.002 %~0.750 %范围内、例如在0.002 %~ 0? 500%范围内、例如在0? 002%~0? 400%范围内）。
[0159]根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时 间在0. 86~0. 92处的杂质（在本发明中亦可称为RRT0. 89杂质或称为RRT0. 89,其实质上 为杂质Ix)相对于格隆溴铵而言含量低于1. 0% (例如低于0. 75%，例如低于0. 5%，例如 低于0. 4% )。
[0160]根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时 间在1. 10~1. 18处的杂质（在本发明中亦可称为RRTL 14杂质或称为RRTL 14,其实质 上为杂质Iy)相对于格隆溴铵而言含量低于0.75% (例如低于0.50%、低于0.4%、低于 0.3% )，例如Iy杂质含量（相对于格隆溴铵计）在0.003%~0.750%范围内（例如在 0. 003%~0. 500%范围内、例如在0. 003%~0. 400%范围内、例如在0. 003%~0. 300%范 围内）。
[0161]根据本发明第三方面的药物组合物，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时 间在2. 63~2. 73处的杂质（在本发明中亦可称为RRT2. 68杂质或称为RRT2. 68,其实质 上为杂质Iz)相对于格隆溴铵而言含量低于1. 00% (例如低于0. 75%、低于0. 50%、低于 0. 4% )，例如Iz杂质含量（相对于格隆溴铵计）在0.002%~1.000%范围内（例如在 0. 002%~0. 750%范围内、例如在0. 002%~0. 500%范围内、例如在0. 002%~0. 400%范 围内）。
[0162]根据本发明第三方面的药物组合物，其在40°C条件下密封、避光放置4个月，计 算在此条件下处置4个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中相对保留时间在 2. 63~2. 73处的杂质含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如 低于75%，例如低于50%，例如低于40%。该试验方法在本发明中可简称为40°C -4月考 察。
[0163]进一步地，本发明第四方面提供了本发明第一方面所述方法制备得到的原料药、 第二方面所述原料药或者第三方面所述药物组合物的用途，用于制备麻醉剂或者用于制备 治疗和或预防消化性溃疡的药物。
[0164] 根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药中格隆溴铵的含量大于99.0%， 例如大于99. 5%。该含量可以照2010年版中国药典二部814页格隆溴铵【含量测定】项下 的方法测定。
[0165] 根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药照本发明【HPLC-A】测定的色谱 纯度在98. 00 %~99. 99 %范围内，例如在98. 50 %~99. 99 %范围内，例如在99. 00 %~ 99. 99%范围内。术语"色谱纯度"是对供试品色谱图进行面积归一化法计算的结果，扣除 溶剂、辅料等色谱峰而获得的结果，其区别于上文所述的含量。
[0166] 根据本发明的任一方面，其中所述的药用原料药照本发明【HPLC-B】测定的色谱 纯度在98. 00 %~99. 99 %范围内，例如在98. 50 %~99. 99 %范围内，例如在99. 00 %~ 99. 99%范围内。
[0167] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与任一方面的其它任一实施方案进行组 合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可 以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0168] 在本发明中，" ％ "的含义可根据具体使用环境而定，特别是其具有如2010年版中 国药典二部凡例中"计量"项下第二十八条（4)款所述含义。
[0169] 在本发明中，单独提及时，"乙醇"是指无水乙醇。
[0170] 在本发明中，格隆溴铵的各碳原子可编号标示如下：
[0171]
及其对映体，即格隆溴铵表示3R2S格隆溴铵和 3S2R格隆溴铵两者。
[0172] 亦有文献例如CN102627595A中以以下方式标示各碳原子的编号：
[0173]
及其对映体，即格隆溴铵表示3R2' S格隆溴铵和 3S2' R格隆溴铵两者。
[0174] 另外，格隆溴铵还可以命名为：溴化（3RS) _3_[ (2SR) - (2_环戊基_2_羟基_2_苯 基乙酰基）氧基]-1，1-二甲基吡略烧。
[0175] 在本发明中，尽管本发明人已经清楚RRT0. 89、RRTL 14、RRT2. 68三个特定杂质的 具体化学结构，但是这些杂质还可通过其在本发明具体明确的【HPLC-A】和【HPLC-B】中来 定性表征，特别是使用在特定HPLC条件下呈现出的RRT参数来表征。本领域技术人员公 知，可以完全独立使用RRT表征而完全不必考虑其具体化学结构，原因在于在规定HPLC条 件下RRT是一个基本上恒定的参数，即RRT表征与结构表征可以是相互独立或相互组合地 使用的。而这种表征方法是药学领域对原料药或者制剂质量标准所允许的，完全具备产业 实用性。
[0176] 在本发明中，如未另外说明，在确定各种物料（例如各种作为药物制剂用原料药、 药物组合物例如药物制剂等）中格隆溴铵或者其它杂质的含量时，以及确定这些物料中的 色谱纯度时，可以均采用上文所述【HPLC-A】和【HPLC-B】的方法进行测定。
[0177] 本发明药物组合物中使用的"药学可接受的载体"可以是药物制剂领域中任何常 规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用 于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例 如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润 剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物 中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
[0178] 本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、□服液、膏剂、霜剂、注射 乳剂（注射用无菌粉针）等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方 法制备。
[0179] 中性粒细胞（Neutrophil或Neutrophil granulocyte，在本发明中可缩写为NG) 是血液白细胞的一种，也是哺乳动物血液中最主要的一种白细胞。中性粒细胞在血液的非 特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用，它处于机体抵御微生物病原体，特别是在化 脓性细菌入侵的第一线，当炎症发生时，它们被趋化性物质吸引到炎症部位。由于它们是借 糖酵解获得能量，因此在肿胀并血流不畅的缺氧情况下仍能够生存，它们在这里形成细胞 毒存在破坏细菌和附近组织的细胞膜。由于中性粒细胞内含有大量溶酶体酶，因此能将吞 噬入细胞内的细菌和组织碎片分解，这样，入侵的细菌被包围在一个局部，并消灭，防止病 原微生物在体内扩散。当中性粒细胞本身解体时，释出各溶酶体酶类能溶解周围组织而形 成脓肿。中性粒细胞的细胞膜能释放出一种不饱和脂肪酸一一花生四烯酸，在酶的作用下， 由它再进一步生成一组旁分泌激素物质，如血栓素和前列腺素等，这类物质对调节血管口 径和通透性有明显的作用，还能引起炎症反应和疼痛，并影响血液凝固。由此，人体血液中 中性粒细胞减少对于人体的正常生理机能的发挥是不利的。
[0180] 现已上市销售的格隆溴铵药剂（例如片剂、口服液、注射液等），其作为一种抗胆 碱药可用于治疗消化性溃疡以及用于手术时的麻醉等。本发明提供一种新的格隆溴铵原料 药，其在稳定性能方面具有优良的特点，并且显示出良好的生物安全性，因此本发明原料药 物同样可用于治疗消化性溃疡以及用于手术麻醉并且具有低的副反应发生率。
【具体实施方式】
[0181] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以 对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性 和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知 的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0182] 在下面测定各物料的RRT0. 89含量时使用的是【HPLC-A】法测定，而测定RRTL 14 含量和RRT2. 68含量则使用的是【HPLC-B】法测定。
[0183] 实施例1 :制备格降溴铵原料药
[0184]步骤（I)、合成式I化合物及其对映体：
[0185] 照US2956062A中的方法使羟基环戊基扁桃酸甲酯（MCPM)与N-甲基吡咯烷-3-醇 (NMP)反应得到格隆胺碱（GP碱），接着照CN101133021B说明书[0015]-[0017]段所载方 法使格隆胺碱与溴甲烷反应接着对所得产物进行重结晶精制，得到格隆溴铵。
[0186] RRT0. 89 含量=4. 63%、RRTL 14 含量=1.78%、RRT2. 68 含量=L 14%。
[0187] 步骤（2)、重结晶精制：
[0188] 在55~60°C的温度下，将步骤（1)所得产物I. 5g溶解于无水乙醇-乙酸乙酯混 合溶剂（100 :12, v/v) IOml中，缓缓向其中滴加甲乙醚120ml，在4~5°静置使充分沉淀 (约24小时），滤出沉淀，用甲乙醚洗涤，真空干燥，即得（重结晶收率90. 2% )。
[0189] RRT0. 89 含量=0.77%、RRTL 14 含量=0.39%、RRT2. 68 含量=0.23%。经测 定，其MS m/zJISW-Br)，1!! NMR与CN103159659A说明书最后一段所载格隆溴铵相同。
[0190] 此次重结晶纯化，RRT0. 89含量降低83%【即（4. 63-0. 77) +4. 63X 100%，此含量 降低百分数计算方法在下文中同样适用】，RRTl. 14含量降低78 %，RRT2. 68含量降低80 %。
[0191] 步骤（3)、再次重结晶精制：
[0192] 在55~60°C的温度下，将步骤（2)所得产物1.0 g溶解于无水乙醇-乙酸乙酯混 合溶剂（100 :1〇, v/v) IOml中，缓缓向其中滴加甲乙醚100ml，在8~10°静置使充分沉淀 (约36小时），滤出沉淀，用甲乙醚洗涤，真空干燥，即得（重结晶收率94. 1 % )。
[0193] 1^1'0.89含量=0.12%、1^1'1.14含量=0.08%、1?訂2.68含量=0.05%。此次重 结晶纯化，RRT0. 89含量降低84%，RRTL 14含量降低79%，RRT2. 68含量降低78%。
[0194] 步骤（4)、再次重结晶精制：
[0195] 在55~60°C的温度下，将步骤（3)所得产物0. 5g溶解于无水乙醇-乙酸乙酯混 合溶剂（100 :16，v/v)2. 5ml中，缓缓向其中滴加甲乙醚37. 5ml，在0~2°静置使充分沉淀 (约18小时），滤出沉淀，用甲乙醚洗涤，真空干燥，即得（重结晶收率91. 6% )。
[0196] RRT0. 89 含量=0.021%、RRTL 14 含量=0.018%、RRT2. 68 含量=0.011%。此 次重结晶纯化，RRT0. 89含量降低83%，RRTL 14含量降低78%，RRT2. 68含量降低78%。
[0197] 步骤（5)、再次重结晶精制：
[0198] 将步骤（4)所得产物照步骤（4)方法再次重结晶精制，真空干燥后使在105°C下测 定干燥失重小于0. 1%，经中国药典2010年版二部814页格隆溴铵【含量测定】项下的方法 测定，干燥品格隆溴铵（C19H28BrN03)含量为99. 97%，RRT0. 89含量=0. 004%，RRTL 14 =0. 003 %、RRT2. 68 = 0. 002 %。
[0199] 在对以上各批次试样进行测试时，【HPLC-A】法中RRT0. 89杂质的相对保留时间均 在0. 88~0. 91范围内，格隆溴铵保留时间均约为11. 3~11. 7min ;【HPLC-B】法中RRTL 14 杂质的相对保留时间均在1. 12~1. 16范围内，RRT2. 68杂质的相对保留时间均在2. 65~ 2. 71范围内，格隆溴铵保留时间均约为8. 2~8. 6min。
[0200] 上文步骤（2)至步骤（5)所得产物，特别是步骤（3)至步骤（5)所得产物均可作 为本发明的格隆溴铵原料药，例如用于制备药物制剂用。另外步骤（5)所得产物还可作为 格隆溴铵对照品，作为测试用。
[0201] 实施例2 :制备格降溴铵原料药
[0202] 步骤（1)、合成式I化合物及其对映体：
[0203] 照CN103159659A说明书【具体实施方式】部分的方法即说明书[0010]段至[0013] 段4行所载方法制备得到格隆溴铵粗品。RRT0. 89含量=4. 76%、RRT1. 14含量=1. 61%、 RRT2. 68 含量=L 21%。
[0204] 步骤（2)、重结晶精制：
[0205] 取以上步骤（1)所得产物照本发明