式计算供试品溶液中任选存在的其它单个杂质的浓度，记为Cn (单位为ii g/ mL ;当存在多个其它杂质时，这些其它杂质各自分别计算）：
[0107]
[0108] 按下式计算样品中相对于格隆溴铵而言杂质Iy或杂质Iz或其它单个杂质含量 (为百分含量，％):
[0109]杂质 Iy 含量（％ ) = (Cy + Ci) X100%，
[0110]杂质 Iz 含量（％ ) = (Cz + Ci) X100%，
[0111] 其它单个杂质含量（％ ) = (Cn + Ci) X100%。
[0112] 以上【HPLC-B】中，以格隆溴铵的相对保留时间为1或者为1.0 O计，杂质Iy的相对 保留时间在1. 10~1. 18范围内（下文具体测定结果中均在该范围内，特别是约为1. 14)， 杂质Iz的相对保留时间在2. 63~2. 73范围内（下文具体测定结果中均在该范围内，特别 是约为2. 68)。
[0113] 在本发明的【HPLC-A】或【HPLC-B】测试方法中，配制样品溶液所用的试样，其可以 是包含式I化合物及其对映体的本发明原料药，也可以是包含辅料的药物制剂。如是后者， 则所称取或量取的物料中包含式I化合物及其对映体的量与原料药中所含式I化合物及其 对映体的量相当。
[0114] 根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含格隆溴铵的本发明原料药照本发明 【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在0. 86~0. 92处的杂质（在本发明中亦可称为RRT0. 89 杂质或称为RRT0. 89,其实质上为杂质Ix)相对于格隆溴铵而言含量低于0. 5% (例如低于 0. 4%，例如低于0.3% )。
[0115] 根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含格隆溴铵的本发明原料药照本发明 【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在1. 10~1. 18处的杂质（在本发明中亦可称为RRTL 14 杂质或称为RRTL 14,其实质上为杂质Iy)相对于格隆溴铵而言含量低于0. 50% (例如低 于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iy含量（相对于 格隆溴铵计）在〇? 003 %~0? 500 %范围内（例如在0? 003 %~0? 400 %范围内、例如在 0. 003%~0. 300%范围内、例如在0. 003%~0. 250%范围内、例如在0. 003%~0. 200%范 围内、例如在〇. 003%~0. 150%范围内、例如在0. 003%~0. 130%范围内）。
[0116] 根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含格隆溴铵的本发明原料药照本发明 【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在2. 63~2. 73处的杂质（在本发明中亦可称为RRT2. 68 杂质或称为RRT2. 68,其实质上为杂质Iz)相对于格隆溴铵而言含量低于0.50% (例如低 于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iz含量（相对于 格隆溴铵计）在〇? 002 %~0? 500 %范围内（例如在0? 002 %~0? 400 %范围内、例如在 0. 002%~0. 300%范围内、例如在0. 002%~0. 250%范围内、例如在0. 002%~0. 200%范 围内、例如在〇. 002%~0. 150%范围内、例如在0. 002%~0. 130%范围内）。
[0117] 本发明发现，使杂质Iy含量控制在低于0.50% (例如低于0.30%、低于0.25%、 低于0.20%、低于0. 15%、低于0. 13%)，例如Iy含量（相对于格隆溴铵计）在0.003%~ 0? 500 %范围内（例如在0? 003 %~0? 400 %范围内、例如在0? 003 %~0? 300 %范围内、 例如在0. 003 %~0. 250 %范围内、例如在0. 003 %~0. 200 %范围内、例如在0. 003 %~ 0. 150%范围内、例如在0.003%~0. 130%范围内）时，可以使得本发明原料药及其制备得 到的药物组合物中杂质Iz随着贮藏时间的延长而不会有显著的增加。在本发明中有生物 学意义的发现是，杂质Iz是一种毒性特别是对小鼠和大鼠的半数致死量明显比格隆溴铵 强的物质，并且杂质Iz有引起中性粒细胞减少的不良作用，特别是当本发明药物化合物及 其制备得到的药物组合物中杂质Iz相对于式I化合物的含量低于2. 0% (例如低于1. 5%， 例如低于1. 〇%，例如低于〇. 75 %，例如低于0. 50 %，例如低于0. 40 % )时，该原料药或其 制备得到的药物组合物不会对受试动物引起明显的中性粒细胞减少，但是当该原料药或其 制备得到的药物组合物中杂质Iz相对含量高于0. 40% (特别是高于0. 50%，特别是高于 0.75%，特别是高于1. 0%，特别是高于1. 5%，特别是高于2. 0% )时，该原料药或其制备得 到的药物组合物仍然会引起受试动物明显的中性粒细胞减少这种副作用。因此，根据本发 明第一方面的方法，其所制得的包含格隆溴铵的本发明原料药中，特别是由该原料药制成 的药物组合物例如药物制剂中，杂质Iz相对于式I化合物的含量低于2. 000% (例如低于 1. 500%，例如低于1. 000%，例如低于0. 750%，例如低于0. 500%，例如低于0. 400% )。
[0118] 根据本发明第一方面的方法，其所制得的包含格隆溴铵的本发明原料药在40°C条 件下密封、避光放置6个月，计算在此条件下处置6个月后某杂质相对于0月时的含量增加 百分数，其中照【HPLC-B】测定相对保留时间在2. 63~2. 73处的杂质含量增加百分数低于 200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。该 试验方法在本发明中可简称为40°C -6月考察。所述的术语"杂质含量增加百分数"是照下 式计算的：
[0119]
[0120] 以上计算式中，杂质0月含量或杂质6月含量是指该杂质在物料中相对于格隆溴 铵的相对含量。
[0121] 进一步地，本发明第二方面提供了一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为 格隆溴铵。
[0122] 或者，进一步地，本发明第二方面提供了一种供药用的原料药，该原料药的活性成 分为以下式I化合物：
[0123]
[0124] 及其对映体。
[0125] 即，在本发明中，格隆溴铵是指以上式I化合物及其对映异构体的混合物例如消 旋混合物。
[0126] 根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物及其对映 体，以及任选的作为杂质的Ix杂质。
[0127] 根据本发明第二方面的原料药，其中Ix杂质相对于格隆溴铵而言含量低于0. 5% (例如低于0.4%，例如低于0.3% )。
[0128] 根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物及其对映 体，以及任选的作为杂质的Iy杂质。
[0129] 根据本发明第二方面的原料药，其中Iy杂质相对于格隆溴铵而言含量低于 0.50% (例如低于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iy 杂质含量（相对于格隆溴铵计）在0.003%~0.500%范围内（例如在0.003%~0.400% 范围内、例如在〇. 003 %~0. 300 %范围内、例如在0. 003 %~0. 250 %范围内、例如在 0? 003%~0? 200%范围内、例如在0? 003%~0? 150%范围内、例如在0? 003%~0? 130%范 围内）。
[0130] 根据本发明第二方面的原料药，其中包括作为主要组分的式I化合物及其对映 体，以及任选的作为杂质的Iz杂质。
[0131] 根据本发明第二方面的原料药，其中Iz杂质相对于格隆溴铵而言含量低于 0.50% (例如低于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iz 杂质含量（相对于格隆溴铵计）在0.002%~0.500%范围内（例如在0.002%~0.400% 范围内、例如在〇. 002 %~0. 300 %范围内、例如在0. 002 %~0. 250 %范围内、例如在 0? 002%~0? 200%范围内、例如在0? 002%~0? 150%范围内、例如在0? 002%~0? 130%范 围内）。
[0132] 根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-A】测定，其中相对保留时间在 0. 86~0. 92处的杂质（在本发明中亦可称为RRT0. 89杂质或称为RRT0. 89,其实质上为杂 质Ix)相对于格隆溴铵而言含量低于〇. 5% (例如低于0. 4%，例如低于0. 3% )。
[0133] 根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在 1. 10~1. 18处的杂质（在本发明中亦可称为RRTL 14杂质或称为RRTL 14,其实质上为杂 质Iy)相对于格隆溴铵而言含量低于〇. 50% (例如低于0. 30%、低于0. 25%、低于0. 20%、 低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iy含量（相对于格隆溴铵计）在0.003 %~0.500 % 范围内（例如在〇. 003 %~0. 400 %范围内、例如在0. 003 %~0. 300 %范围内、例如在 0. 003%~0. 250%范围内、例如在0. 003%~0. 200%范围内、例如在0. 003%~0. 150%范 围内、例如在〇. 003%~0. 130%范围内）。
[0134] 根据本发明第二方面的原料药，其照本发明【HPLC-B】测定，其中相对保留时间在 2. 63~2. 73处的杂质（在本发明中亦可称为RRT2. 68杂质或称为RRT2. 68,其实质上为杂 质Iz)相对于格隆溴铵而言含量低于0. 50% (例如低于0. 30%、低于0. 25%、低于0. 20%、 低于0. 15%、低于0. 13% )，例如Iz含量（相对于格隆溴铵计）在0.002 %~0.500 % 范围内（例如在〇. 002 %~0. 400 %范围内、例如在0. 002 %~0. 300 %范围内、例如在 0. 002%~0. 250%范围内、例如在0. 002%~0. 200%范围内、例如在0. 002%~0. 150%范 围内、例如在〇. 002%~0. 130%范围内）。
[0135] 根据本发明第二方面的原料药，其在40°C条件下密封、避光放置6个月，计算在此 条件下处置6个月后某杂质相对于0月时的含量增加百分数，其中照【HPLC-B】测定相对 保留时间在2. 63~2. 73处的杂质含量增加百分数低于200%，例如低于150%，例如低于 100 %，例如低于75 %，例如低于50 %，例如低于40 %。
[0136] 根据本发明第二方面的原料药，其是通过对包含式I化合物及其对映体的原料药 进行重结晶以达到精制目的而得到的。
[0137] 根据本发明第二方面的原料药，所述重结晶是将原料药溶解于第一溶剂中，接着 向该溶液中添加第二溶剂，以使格隆溴铵从溶剂中沉淀出结晶。
[0138] 根据本发明第二方面的原料药，其中所述第一溶剂选自：水、甲醇、乙醇、1-辛醇、 苯甲醇、二甲亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其组合。在一个实施方案中，所述第一溶剂选自： 乙醇、1-辛醇、二甲亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其组合。在一个实施方案中，所述第一溶 剂是乙醇和乙酸乙酯的混合物。在一个实施方案中，所述第一溶剂是乙醇与乙酸乙酯体积 比100 :7~20的混合物，优选是乙醇与乙酸乙酯体积比100 :10~16的混合物。在本发明 中，如未另外说明，提及的乙醇是无水乙醇。
[0139] 根据本发明第二方面的原料药，所述第二溶剂选自：乙醚、甲乙醚、叔丁基甲基醚、 正庚烷、正己烷、正戊烷及其组合。在一个实施方案中，所述第二溶剂选自：乙醚、甲乙醚、叔 丁基甲基醚及其组合。在一个实施方案中，所述第二溶剂是甲乙醚。
[0140] 根据本发明第二方面的原料药，其中所述第一溶剂与第二溶剂的体积比为1 :7~ 25,例如1 :10~20,例如1 :10~15。
[0141] 进一步地，本发明第三方面提供了一种药物组合物（例如药物制剂），其中包含 本发明第二方面任一项所述的原料药，以及任选的药学可接受的载体或辅料。在一个实施 方案中，本发明所述药物组合物是使用本发明第二方面任一项所述的原料药经药物组合物 (例如药物制剂）制备工艺制备得到。
[0142] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。
[0143] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂（包括注 射液和冷冻干燥粉针剂）、混悬剂、丸剂。
[0144] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是注射液。
[0145] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是注射液，该注射液每1ml中包含：0. 1~ 〇. 5mg的格隆溴铵、酸碱调节剂、和加至全量的注射用水。
[0146] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是注射液，该注射液每1ml中包含：0. 1~ 〇. 5mg的格隆溴铵、酸碱调节剂适量以调节注射液的pH值在2. 0~3. 0范围内、和加至全量 的注射用水。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠，亦可以是本领域 技术人员公知的其它酸碱调节剂。
[0147] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是注射液，该注射液每1ml中包含0. 15~ 0. 25mg的格隆溴铵。在一个实施方案中，该注射液每1ml中包含0. 2mg的格隆溴铵。
[0148] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是注射液，其中还任选地包含苯甲醇。在 一个实施方案中，该注射液中的苯甲醇浓度为〇. 5~I. 5mg/ml，例如苯甲醇浓度为0. 7~ 1. 2mg/ml，例如苯甲醇浓度为0? 8~1.0 mg/ml，例如苯甲醇浓度为0? 9mg/ml。
[0149] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂，该粉针剂中包含：0. 2 重量份的格隆溴铵、20~400重量份的冻干赋形剂。
[0150] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂，该粉针剂中包含：0. 2 重量份的格隆溴铵、20~400重量份的冻干赋形剂、任选的pH调节剂适量以使该粉针剂用 注射用水稀释至格隆溴铵浓度为0. 2mg/ml时溶液的pH值在2. 0~3. 0范围内。
[0151] 根据本发明第三方面的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂，该粉针剂中包含：0. 2 重量份的格隆溴铵、50~250重量份的冻干赋形剂、任选的pH调节剂适量以使该粉针剂用 注射用水稀释至格隆溴铵浓度为0. 2mg/ml时溶