预防胃肠梗阻的材料的利记博彩app_4

文档序号:9582742阅读:来源:国知局
施方式中,有效量可为约0. 5mL。在其它实施方 式中,有效量可为约l.OmL。在另一些其它实施方式中,有效量可为约1.5mL。在又一些其 它实施方式中,有效量可为约2. OmL。在一些其它实施方式中,有效量可为约3. OmL。在一 些实施方式中,有效量可为每Icm2靶区域约0.1 mL至约5mL。在一些实施方式中,有效量可 为每Icm2靶区域约lmL。这一有效量可与浓度相关使用,例如2. 5重量/体积%的本公开 的肽溶液。
[0082] 在一些实施方式中,可给予更大体积的肽溶液或给予具有更高浓度的肽的溶液来 实现更有效地预防或减轻胃肠梗阻。这可使得在靶区域内形成更长或更厚的水凝胶,使得 水凝胶在靶区域中位于更稳固的位置。可能的是,如果未选择足够大的体积,水凝胶可能无 法在期望的时间段内有效地预防或减轻靶区域中的胃肠梗阻。
[0083] 本文中所述的有效浓度可为能够提供胃肠梗阻的期望的预防或减轻的量。可有助 于选择或确定有效浓度的胃肠道的多种性质包括靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域 附近的一种或多种流体的流速以及从胃肠道移出的材料(例如组织或肿瘤)的维度或直径 中的至少一种。
[0084] 有效浓度可包括处于约0. 1重量/体积(w/v) %至约10w/v%范围内的溶液中的 肽浓度。有效浓度可包括处于约〇. lw/v%至约3. 5w/v%范围内的溶液中的肽浓度。在一些 实施方式中,有效浓度可为约lw/v%。在其它实施方式中,有效浓度可为约2. 5w/v%。在 另一些其它实施方式中,有效浓度可为约3. Ow/v%。
[0085] 在一些实施方式中,具有更高浓度的肽的肽溶液可提供更有效的水凝胶,该水凝 胶具有停留在适当位置并提供对胃肠梗阻的有效预防或减轻的能力。出于递送肽溶液的目 的,更高浓度的肽溶液可变得过粘而无法有效且选择性地给予溶液。可能的是,如果未选择 足够高的浓度,水凝胶可能无法有效地在期望的时间内维持靶区域中的胃肠梗阻的预防和 减轻。
[0086] 可选择有效浓度以提供溶液,该溶液可利用特定直径或规格的导管或针通过注射 或其它方式给予。
[0087] 在本公开的方法考虑之列的是单次和多次给予治疗有效量的本文中所述的肽、组 合物、肽溶液、膜、纤丝和水凝胶。取决于受试者状况的范围、严重程度和性质,能够以固定 间隔给予本文中所述的肽。在一些实施方式中,可通过单次给予的方式给予肽、组合物、肽 溶液、膜、纤丝或水凝胶。在一些实施方式中,以多次给予的方式给予本文所述的肽、组合 物、肽溶液或水凝胶。在一些实施方式中,能够以固定间隔周期性地给予治疗有效量的肽、 组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。所选择的固定间隔可基于所给予溶液的初始肽浓度、给 予的量、所形成的水凝胶的降解速率中的任意一种或多种。例如,初始给予之后,后续给予 可在例如一周后、两周后、四周后、六周后或八周后进行。后续给予可包括给予具有与初始 给予相同的肽浓度或体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。 对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及 对基于受试者状况的需求进行的确定。对于各后续给予而言,预定间隔可相同、或者可以不 同。在一些实施方式中,能够以预定间隔长期给予肽、肽溶液或水凝胶,从而在受试者的一 生中维持受试者中的胃肠梗阻的至少部分预防或减轻。对于各后续给予而言,预定间隔可 相同、或者可以不同。这可取决于由先前的给予形成的水凝胶是否部分或全部破裂或降解。 后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度和体积的溶液、或者可包括给予具有较 小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区 域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。
[0088] 本公开的自组装肽(例如RADA16(SEQ ID NO :10))可为缺少明显的生理或生物活 性基序或序列的肽序列,并因此可不损伤固有的细胞功能。生理活性基序可控制许多细胞 内现象(例如转录),并且生理活性基序的存在可引起胞质内蛋白或细胞表面蛋白通过识 别基序的酶进行的磷酸化。当生理活性基序存在于肽组织闭合剂,具有多种功能的蛋白的 转录可被激活或阻遏。本公开的自组装肽可缺少此类生理活性基序,并因此不会带来此类 风险。
[0089] 可将糖添加至自组装肽溶液,从而在不降低组织闭合效果的同时,将溶液的渗透 压从低渗改善为等渗,由此使得能够提高生物安全性。在一些实例中,糖可为蔗糖或葡萄 糖。
[0090] 膜形成的最佳长度可随着氨基酸组合物而改变。在本公开的肽的考虑之列的稳定 因素为维持肽骨架之间的恒定距离的互补肽。在本文中将配对时能够维持恒定距离的肽称 为结构相容。通过将成对中的各氨基酸侧链上的非支链原子数加和,可对于各离子对或氢 键对计算肽间距离。例如,赖氨酸和谷氨酸的侧链上分别具有5个非支链原子和4个非支 链原子。能够以同源混合物或异源混合物形成膜、水凝胶或支架的肽的其它实例在表1中 列出。
[0091] 表1可能形成水凝胶的肽


[0095] 将两亲序列、长度、互补性和结构相容性的标准施用至肽的异源混合物。例如,可 将两种不同的肽用于形成膜:具有Arg和Asp作为亲水残基的肽A,Val-Arg-Val-Arg-Val -Asp-Val-Asp-Val-Arg-Val-Arg-Val-Asp-Val-Asp(VRVRVDVDVRVRVDVD)(SEQ ID NO :66); 以及具有 Lys 和 Asp 的肽 B,Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-L ys-Ala-Lys (ADADAKAKADADAKAK) (SEQ ID NO :67)。肽 A 和肽 B 是互补的;肽 A 上的 Arg 能 够与肽B上的Asp形成离子对,并且肽A上的Asp能够与肽B上的Lys形成离子对。因此, 在肽A和肽B的异源混合物中,将可能形成膜,然而有可能是由肽A或肽B同源构成的膜。
[0096] 膜和水凝胶还可由各自单独不能形成膜的肽的异源混合物(如果彼此互 补且结构相容)形成。例如,预期(Ly s-Ala-Lys-Ala) 4 (KAKA)4 (SEQ ID NO : 15)和 (Glu-Ala-Glu-Ala)4(EAEA)4(SEQ ID N0:68)的混合物、或者(Lys-Ala-Lys-Ala)4(KAKA)4( SEQ ID NO :15)和(Ala-Asp-Ala-Asp)4 (ADAD)4 (SEQ ID NO :69)的混合物将形成膜,然而由 于缺少互补性,这些肽中任一种单独不形成膜。
[0097] 不完全互补或者结构相容的肽可被认为包含错配,该错配类似于核酸杂交中的错 配的碱基对。如果错配对的歧化力(disruptive force)受肽间相互作用的整体稳定性所 支配,包含错配的肽可形成膜。功能上,此类肽还可被认为是互补或结构相容的。例如,如 果在各侧被多个完全匹配的对包围,错配的氨基酸对是可容忍的。
[0098] 肽可为化学合成、或可纯化自天然来源和重组来源。使用化学合成的肽可使肽溶 液不具有未识别的组分(例如衍生自另一动物细胞外基质的未识别的组分)。因此,与传统 的组织衍生的生物材料相比,该性质可消除感染方面的担心(包括病毒感染的风险)。这可 消除感染(包括例如牛海绵状脑病(BSE)感染)方面的担心,使得对于医药用途而言肽是 高度安全的。
[0099] 肽的初始浓度可为所形成的膜、水凝胶或支架的尺寸和厚度方面的因素 。一般来 说,肽浓度越高,形成膜或水凝胶的延展度越高。在较高的初始肽浓度(约l〇mg/ml)(约 l.Ow/v% )下形成的水凝胶或支架可能更厚,并因此更强。
[0100] 膜、水凝胶或支架的形成可非常快(大约为数分钟)。膜或水凝胶的形成可为不可 逆的。在一些实施方式中,该形成可为可逆的,而在其它实施方式中,该形成可为不可逆的。 可在给予至靶区域时立刻形成水凝胶。水凝胶的形成可在给予的约一至两分钟内发生。在 其它实例中,水凝胶的形成可在给予的约三至四分钟内发生。在一些实施方式中,形成水凝 胶的时间可至少部分基于所施用的肽溶液的体积、肽溶液的浓度以及施用或注射区域的状 况(例如,施用区域的一价金属阳离子的浓度、该区域的pH、该区域处或该区域附近的一种 或多种流体的存在)中的一种或多种。该过程可不受小于或等于12的pH以及温度的影响。 可在约1至99°C的温度下形成膜或水凝胶。
[0101] 水凝胶可在靶区域处维持足够长的一段时间,从而提供使用本公开的方法和试剂 盒所期望的效果。该期望的效果可为至少部分预防或减轻胃肠梗阻。
[0102] 使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可为对实施胃肠道手术程序的区域进行 治疗或帮助该区域愈合。例如,使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可为对胃肠道中的 病变位点(例如息肉和癌性肿瘤)切除的区域进行治疗或帮助该区域愈合。手术程序可包 括内镜黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)。
[0103] 膜或水凝胶能够在期望的区域维持的时间段可为一天或多天、上至一周或多周。 在其它实例中,可在期望区域维持上至30天或更长。可在期望区域维持无限期的时间。在 其它实例中,可在期望区域维持较长的一段时间,直至自然降解或有意移出。如果水凝胶在 一段时间内自然降解,可对相同或不同部位实施水凝胶的后续施用或注射。
[0104] 在一些实施方式中,可用一种或多种组分制备自组装肽,该组分可提供自组装肽 的增强效果,或可提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作 用。例如,包含一种或多种生物或生理活性氨基酸序列或基序的另外的肽可作为一种组分 与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物 (例如药物或其它治疗)。例如,癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予、或者可 单独给予。
[0105] 肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行预防 的小分子药物。小分子药物可选自于由如下物质所组成的组:葡萄糖、蔗糖、纯化蔗糖、 乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖(destran)、碘、氯化溶菌酶、二甲基异丙基甘菊蓝、托可维A 酸、聚维酮碘、前列地尔阿法环糊精、茴香醇、水杨酸异戊酯,α,α-二甲基苯基乙醇、檀香 208 (bacdanol)、新洋茉莉醛、磺胺啼啶银(sulfazin silver)、布拉地新钠、前列地尔阿法 环糊
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