预防胃肠梗阻的材料的利记博彩app_3

文档序号:9582742阅读:来源:国知局
组装肽包含至 少约7个氨基酸。待给予的溶液本质上可由自组装肽组成、或者由自组装肽组成,自组装肽 包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。肽可为两亲性的,并且该肽的至少一部分可在疏水氨 基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
[0062] 本公开的促进方法可包括提供用于如下的说明书:通过导管给予包含自组装肽的 溶液,该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸,以在胃肠道条 件下形成水凝胶,从而至少部分预防或减轻胃肠梗阻。该肽可为两亲性的,并且该肽的至少 一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
[0063] 该促进方法可包括提供包含自组装肽的溶液,该自组装肽以有效量和有效浓度包 含约7个氨基酸至约32个氨基酸,以在生理条件下形成水凝胶,从而至少部分预防或减轻 胃肠梗阻。该肽可为两亲性的,并且该肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间 交替排列。
[0064] 该促进方法可包括提供对包含胃肠道的至少一部分的区域或靶区域进行可视化 的说明书。该方法可包括提供在如下的至少一个过程中对区域或靶区域进行可视化的说明 书:识别胃肠道的靶区域、引入导管、将导管的末端置于靶区域内、给予溶液、从胃肠道移出 导管、以及在移出导管后对胃肠道进行监测。该促进方法可包括提供通过利用内窥镜成像 对区域或靶区域进行可视化的说明书。该方法可包括提供在至少一个时间段对靶区域进行 可视化的说明书:给予后约一周、给予后约四周或者给予后约八周。可提供说明书以对靶区 域处或靶区域周围的区域进行监测。可提供说明书以在手术程序后使用本公开的方法。
[0065] 自组装或两亲性肽的氨基酸可选自d-氨基酸、1-氨基酸或二者的组合。疏水氨 基酸可包括Ala、Val、lie、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr和Gly。亲水氨基酸可为碱性氨基 酸(例如1^8^找、把8、0?1);酸性氨基酸(例如6111)8?) ;或者形成氢键的氨基酸(例如 Asn、Gln)。酸性氨基酸和碱性氨基酸可在肽中成簇。末端残基的羧基基团和氨基基团可被 保护或未被保护。膜或水凝胶可在自身互补或自身相容的肽的同源混合物中形成、或者在 彼此互补或彼此结构相容的肽的异源混合物中形成。在本文所述的合适的条件下,符合上 述标准的肽可自组装为宏观的膜。
[0066] 自组装肽可由约6个氨基酸残基至约200个氨基酸残基构成。在一些实施方式 中,自组装肽中可使用约7个残基至约32个残基,而在其它实施方式中,自组装肽可具有约 7个残基至约17个残基。肽可具有约5nm的长度。
[0067] 本公开的肽可包括具有精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和丙氨酸 (Arg-Ala-Asp-Ala(RADA) (SEQ ID NO :1))的重复序列的肽,并且此类肽序列可通过(RADA) p表示,其中,P = 2-50(SEQ ID NO :2)。
[0068] 其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和赖氨酸 (Ile-Glu-Ile-LysdEIK) (SEQ ID N0:3))的重复序列的自组装肽表示,并且此类肽序列可 通过(IEIK)p表示,其中,P = 2-50(SEQ ID NO :4)。其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷 氨酸、异亮氨酸和赖氨酸(Ile-Glu-Ile-LysdEIK) (SEQ ID NO :3))的重复序列的自组装肽 表示,并且此类肽序列可通过(IEIK)pI表示,其中,p = 2-50 (SEQ ID NO :5)。
[0069] 其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨酸、天冬氨酸和亮氨酸 (Lys-Leu-Asp-LeiKKLDL) (SEQ ID NO :6))的重复序列的自组装肽表示,并且此类肽序列可 通过(KLDL)p表示,其中,p = 2-50 (SEQ ID NO :7)。其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨 酸和天冬氨酸(Lys-Leu-Asp(KLD) (SEQ ID NO :8))的重复序列的自组装肽表示,并且此类 肽序列可通过(KLD)p表示,其中,p = 2-50 (SEQ ID NO :9)。作为本发明所述的自组装肽的 特定实例,可存在自组装肽 RADA16 (具有 Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-As P-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala 的序列,(RADA)4, SEQ ID NO : 10)、自组装肽 IEIK13(具有 Ile-Gl U-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile 的序列,(IEIK)3I, SEQ ID NO :11)、自 组装肽 IEIK17 (具有 Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile -Lys-I Ie 的序列,(IEIK) 41,SEQ ID NO: 12)或者自组装肽 KLDL12(具有 Lys-Leu-Asp-Leu -Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu 的序列,(KLDL) 3, SEQ ID NO : 13)。
[0070] 本文中公开的肽序列各自可提供包含所列举的氨基酸序列的肽、本质上由所列举 的氨基酸序列组成的肽、或者由所列举的氨基酸序列组成的肽。
[0071] 本公开提供了用于溶液、水凝胶和支架的材料、方法和试剂盒,溶液、水凝胶和支 架包含本文中所列举的肽、本质上由本文中所列举的肽组成、或者由本文中所列举的肽组 成。
[0072] 对于1重量/体积(w/v) %的水溶液(水)和2. 5w/v%的(RADA)4(SEQ ID NO : 10),可利用作为3-D Matrix Co.,Ltd的产品的PuraMatrix?肽水凝胶。
[0073] -些肽可包含与细胞附着配体RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)相似的序列。通 过将经培养的多种原代细胞和转化细胞引入至Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-G Iu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys(AEAEAKAKAEAEAKAK(EAK16)(SEQ ID NO :14) ^RAD16 (SEQ ID NO :26)、RADA16 (SEQ ID NO :10)的同源聚合物折叠片层(sheets)以及 RAD16 (SEQ ID NO: 26)和EAK16(SEQ ID NO :14)的异源聚合物,对用于支持体外细胞生长的这些肽的适用性 进行测试。由于基于RAD的肽的序列与RGD相似,基于RAD的肽可特别感兴趣。RAD序列是 存在于作为细胞外基质蛋白的肌腱蛋白中的高亲和力配体,并被整合素受体所识别。EAK16 肽(SEQ ID NO :14)和本文中公开的其它肽衍生自酵母蛋白的zuotin区域。
[0074] 肽的自组装可归因于肽分子间(经由构成肽的氨基酸)的氢键和疏水键。
[0075] 本公开的自组装肽可具有直径为约IOnm至约20nm并且平均孔径为约5nm至约 200nm的纳米纤维。在一些实施方式中,可通过所使用的肽溶液的浓度以及所使用的肽溶 液的量(例如肽溶液的体积)中的至少一种控制纳米纤维的直径、孔径和纳米纤维的密度。 就这方面而言,可对溶液中的肽的特定浓度和肽溶液的特定量中的至少一种进行选择,以 提供期望的纳米纤维直径、孔径和密度中的至少一种,从而适当地提供闭合(occlusion)。
[0076] 如本文中所使用的,对于有效地至少部分预防或减轻胃肠梗阻的肽、肽溶液或水 凝胶的量而言,"有效量"或"治疗有效量"是指在单次给予或多次给予(施用或注射)至受 试者时,在治疗或治愈、缓和、缓解或改善患有病症的受试者(超过了不存在此类治疗时的 期望)方面而言有效的肽、肽溶液或水凝胶的量。这可包括肽溶液或水凝胶中的肽的具体 浓度或浓度范围,以及另外或作为替代,包括肽溶液或水凝胶的具体体积或体积范围。促进 方法可包括提供用于准备有效量和有效浓度中的至少一种的说明书。
[0077] 可根据肽的形式(例如处于肽溶液、水凝胶、或者干燥形式(例如冻干形式))和 所使用的给予途径来改变给予(例如施用或注射)的剂量(例如体积或浓度)。可根据受 试者的状况,并根据待给予肽溶液、水凝胶或其它形式肽的具体靶区域或位置,选择确切的 剂型、给予途径、体积和浓度。可使用或需要比本文所列举的更低或更高的剂量。对任意的 具体受试者而言,特定的剂量和治疗方案可取决于多种因素,该因素可包括所使用的特定 的一种或多种肽、所治疗区域的维度、获得的水凝胶的期望厚度(该水凝胶可被置于期望 的靶区域)以及治疗的时间长度。可能影响特定剂量和治疗方案的其它因素包括年龄、体 重、一般的健康状态、性别、给予时间、降解速率、疾病的病程和严重程度、状况和症状以及 主治医师的判断。在一些实施方式中,能够以单次剂量给予肽溶液。在其它实施方式中,能 够以超过单次的剂量(more than one dose)或者多次剂量给予肽溶液。能够以至少两次 的剂量(two doses)给予肽溶液。
[0078] 可选择有效量和有效浓度的肽溶液,以至少部分预防或减轻胃肠梗阻。在一些实 施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的维度或直径。在其它实施 方式中,有效量和有效浓度中的至少一种部分基于靶区域处或靶区域附近的一种或多种流 体的流速。在又一些其它实施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于从胃肠 道移出的材料(例如组织或肿瘤)的维度或直径。
[0079] 在另一些其它实施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的 维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速以及从胃肠道移出的材料 (例如组织或肿瘤)的维度或直径中的至少一种。
[0080] 本文中所述的有效量可为能够提供胃肠梗阻至少部分预防或减轻的量。可有助于 选择或确定有效量的胃肠道的多种性质包括如下中的至少一种:靶区域的维度或直径、靶 区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速、靶区域处或靶区域附近的PH以及靶区域 处或靶区域附近的多种盐的浓度。可确定有效量的另外的性质包括如上列出的多种性质、 沿着递送肽溶液的路径的多个位置。例如,如果靶区域位于胃,胃的一种或多种性质和/或 到达胃的路径(例如食道)的一种或多种性质可至少部分影响或作用于有效量的选择或确 定。
[0081] 有效量可包括从约0. 1毫升(mL)至约IOOmL的肽溶液体积。有效量可包括从 0.1 mL至约IOmL的肽溶液体积。在一些实
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