例中，该溶剂化物为水合物。
[0082] 本发明的化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的形式或基本上纯的形 式。药学上可接受的形式被理解为，除其他外，排除正常的药物添加剂，如稀释剂和赋形剂， 具有药学上可接受的水平的纯度，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的任何材 料。本发明的化合物的纯度水平优选高于50%，更优选高于70%，甚至更优选高于90%。在 优选的实施例中，本发明的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平高于95%。
[0083] 取决于手性中屯、的存在，本发明的化合物可W包括对映体，或取决于多重键的存 在(例如，Z，E)，本发明的化合物可W包括异构体。单独异构体、对映体或非对映体及其混合 物都在本发明的范围之内。绘制清楚的立体化学的化合物时，意图是描绘相关的立体化学 的外消旋结，W及不同程度的纯度的对映体。在任何情况下，用特别的立体化学描述的化合 物的对映体和非对映异构体也是本发明的化合物的一部分。
[0084] 所述组合物可W具有一种或多种大麻素试剂。所述大麻素试剂可W W相同或不同 比例组合，并且其可W为相同配剂的一部分或可W配制成不同制剂W序贯、联合或同时给 药。
[0085] 在另外的优选实施例中，本发明的组合物还包括药学上可接受的载体。在另外的 优选实施例中，本发明的组合物还包括另外的活性成分。
[0086] 通过局部、经皮、口服、经鼻、肌内、静脉内、腹腔、皮下、经肠或肠外给药服用本发 明的药物组合物。局部或经皮给药的说明性实例包括，但不限于，离子电渗、超声促渗、电穿 孔、机械压力、渗透压梯度、闭塞治愈、显微注射、通过压力进行的无针注射、微电贴剂，及其 任意组合。口服的药物剂型的说明性实例包括片剂、胶囊、颗粒、溶液、悬浮液等，并可W含 有常规赋形剂，如粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂等，并且可W通过常规方法制备。 该药物组合物还可W适于W，例如，无菌冻干溶液、悬浮液，的形式或合适剂型的产品肠外 给药;在运种情况下，所述药物组合物将包含合适的赋形剂，如缓冲剂、表面活性剂等。在任 何情况下，将取决于所选择的药物剂型选择赋形剂。可W在书本"Tratado de化rmacia Gal有nica,"by C.FaulI i Trillo, IOth Edition, 1993,Luzan 5,S.A.de Ediciones找至Ij 药物的不同药用剂型及其制备的综述。
[0087] 在此使用的术语"活性成分"、"活性物质"、"药物活性物质"或"药物活性成分"指 的是在诊断、治愈、缓解、治疗，或预防疾病中可能提供药理活性或另外不同的作用，或影响 人或其它动物的身体的结构或功能的任何组分。该术语包括促进药物制备中的化学变化并 且W设想用于提供特定活性或作用的改性形式存在于其中的那些组分。
[0088] 本发明的组合物W及联合制剂可W配制成W本领域目前已知的各种形式向动物， 并且更优选地，向哺乳动物，包括人类，给药。因此，其可W，但不限于，在无菌水溶液中或在 生物体液如血清中。水溶液可W用缓冲液处理或不用缓冲液处理，并具有另外的活性或无 活性成分。另外的组分包括用于调节离子力的盐;防腐剂，包括，但不限于，抗微生物剂、抗 氧化剂、馨合剂等;和营养物质，包括葡萄糖、右旋糖、维生素和矿物质。可替换地，该组合物 可W制备成W固态形式服用。该组合物可W与若干惰性赋形剂或载体联合，该惰性赋形剂 或载体包括，但不限于粘合剂，比如微晶纤维素、黄著胶，或明胶合;赋形剂，如淀粉或乳糖； 分散剂，如藻酸或玉米淀粉;润滑剂，如硬脂酸儀;助流剂，如胶体二氧化娃;甜味剂，如薦糖 或糖精;或，调味剂，如薄荷或水杨酸甲醋。
[0089] 在此使用的术语"药品"是指用于预防、诊断、减轻、治疗或治愈人类和动物的疾病 的任何物质。在本发明中，所述疾病是骨髓中的浆细胞呈现不受控制的增殖的疾病，该疾病 优选为多发性骨髓瘤。
[0090] 可WW各种形式，包括，但不限于，腹腔内，静脉内，肌内，皮下，銷内，屯、室内，口 月良，肠内，肠外，经鼻或真皮将运种联合制剂或组合物和/或其配剂给药至动物，包括哺乳动 物，从及人。
[0091] 用于获得治疗有效量的剂量取决于各种因素，例如，哺乳动物的年龄、体重、性别、 耐受性。从本文的意义上说，术语"治疗有效量"是指产生想要的效果的试剂或大麻素试剂 的量，并且其一般取决于所述前药、衍生物，或类似物的特征和要达到的治疗效果，W及其 它原因。可W用于所述组合物的"药学上可接受的载体"和"佐剂"是本领域技术人员已知的 那些载体。
[0092] 本发明的另外的方面设及包括在本发明的前述方面所述的大麻素试剂的剂型在 制备用于预防和/或治疗单克隆免疫球蛋白病的药品中的用途。
[0093] 在本发明的该方面的优选实施例中，单克隆丙种球蛋白病为多发性骨髓瘤。
[0094] 在另外的优选实施例中，本发明的联合制剂还包括药学上可接受的载体。在另外 的优选实施例中，本发明的联合制剂还包括另外的活性成分。
[0095] 必须强调的是，在本文中，术语"联合制剂"或"并列物"是指联合制剂的组分不必 作为(例如，组合物中的）组合而存在，其可W单独或其序贯应用。因此，表述"并列"意味着 鉴于组分的物理分离，其不一定是真实的组合。
[0096] 虽然说明书和权利要求书中的词"包括"及其变体不要求排除其它技术特征、添加 物、组分或步骤。对于本领域技术人员来说，本发明的其它的目的、优点和特征将部分地从 描述并且部分从将本发明付诸实践来理解。W下实施例和附图通过说明的方式提供，并且 不限制本发明。
[0097] 实施例
[009引实施例1.材料和方法
[0099] MTT试验活力分析
[0100] 通过MTT试验确定细胞活力的方法是基于活细胞具有代谢3-(4,5-二甲基嚷挫-2-基)-2，5-二苯基四挫漠(MTT) (MTT)的能力。由于线粒体酶、班巧酸脱氨酶的作用造成MTT代 谢减少，产生称为甲琐的不溶有色形式的物质，其可W通过分光光度法定量。活细胞的数量 与所得的光密度成比例。
[0101] 在用大麻素解育后，将10微升MlT加入每个孔中，并且在相同条件下解育2-4小时。 随后停止反应，溶解结晶的甲琐并且在平板分光光度计中，确定450nm的光密度。所有的试 验W-式=份进行。
[0102] 通过流式细胞术进行活力分析
[0103] 为了通过流式细胞术进行活力分析，用合适的标记的单克隆抗体处理细胞，W识 别所使用的每种细胞类型。一旦标记，将细胞在7AAD(7-放线菌素D)中暴露15min，W评估细 胞活力;在细胞仪中进行读取并且用适合细胞仪的计算机程序进行分析。捕获至少100,000 个事件，并获得平均巧光强度。
[0104] 统计分析
[0105] 使用统计程序SPSS,通过与学者的t测试比较，定量分析在平板分光光度计中和在 细胞仪中获得的数据。当P<〇. 05，结果被认为在统计上是显著的。
[0106] 实施例2.大麻素化合物WIN 55,212-2在骨髓瘤细胞系U266中的细胞毒性
[0107] 为了确定大麻素化合物WIN 55,212-2的作用，将骨髓瘤细胞系U266与浓度在0.5 和50uM之间增加的WIN 55,212-2解育48小时和96小时。通过MlT代谢确定细胞活力。该MTT 试验是基于活细胞的线粒体酶、班巧酸脱氨酶将四氮挫蓝MTT转化成蓝色产物，甲琐MTT，的 能力，该甲琐MlT与所存在的活细胞的数量成比例。未处理的对照细胞培养物的平均增殖值 看成是100%。
[010引如图1可W看出，浓度在10~20uM之间的化合物WIN 55,212-2能够抑制约40%细 胞活力，并且浓度50um的化合物WIN 55，212-2抑制约60%细胞活力。此外，如图2所反映，更 长的解育时间，具体为96小时，浓度50皿的化合物抑制约80%细胞活力。
[0109] 重复运些相同的试验，将骨髓瘤细胞系U266与浓度在0.5和50uM之间增加的WIN 55，212-2解育48小时。但是，通过流式细胞仪，而不是通过MlT代谢来确定细胞活力。图3展 示了结果，并且可W看出，所述结果与上面图1和图2中已经描述的那些结果非常类似。
[0110] 实施例3.大麻素化合物WIN 55，212-2在多发性骨髓瘤细胞系MMl. S中的细胞毒性
[0111] 为了验证实施例1所述的结果，发明人分析了化合物WIN 55,212-2抑制第二骨髓 瘤细胞系(在该情况下，为多发性骨髓瘤细胞系MM1.S)的活力的能力。运些实验的结果已经 忠实反应于图4和5中。在运个意义上，为了进行运些试验，发明人将骨髓瘤细胞系MM1. S与 不同浓度的大麻素试剂WIN55-212，2解育48和96小时，并且通过MTT代谢确定细胞活力。未 处理的对照细胞培养物的平均增殖值看成是100%。该数据对应所进行的4个试验中的每个 试验的一式立份重复样的平均值+/-标准偏差。如图4和5可见，将匪1.S解育48小时后，浓度 高于IuM后，细胞活力显著下降。在相同浓度的药物中暴露96小时后，细胞活力也下降。从该 数据可W推断出，细胞系MMl. S对WIN55，212-2比细胞系U266对WIN 55，212-2更敏感。该数 据能够评估化合物WIN 55,212-2作为用于治疗多发性骨髓瘤和相关疾病的有效疗法的潜 力。
[0112] 实施例4.大麻素化合物WIN 55,212-2在从健康供体的外周血(CD34+造血祖细胞) 和从多发性骨髓瘤的骨髓(CD64+，粒细胞(B)，CD45+，淋己细胞(C)V CD38+，浆细胞(D))中 获得的单核细胞上的细胞毒性
[0113] 发明人评估大麻素试剂WIN 55,212-2的毒性，通过两类试验确定在细胞活力方面 的毒性，一类基于3(4,5二甲基-2-嚷挫）-2,5-二苯基四挫漠(MTT)的下降，而另一种基于 7AAD的相互作用。使用从健康供体的外周血(CD34+造血祖细胞)和从患多发性骨髓瘤患者 的骨髓(CD64+，粒细胞(B)，CD45+，淋己细胞(C)和CD38+，浆细胞(D))获得的单核细胞的原 代培养物。
[0114] 通过免疫方法从健康的献血供体分离出CD34+造血祖细胞。为了达到运个目标，将 细胞在4 °C下溫育30min，并且使磁性微球结合至抗CD34抗体。接着，通过免疫磁性分离器选 择细胞，并随后W添加了 20%胎牛血清(FBS)的每升RPM巧h充培养基一百万个细胞的细胞 密度在多孔板中进行培养。
[0115] 将来自多发性骨髓瘤患者的骨髓样本在室溫下用氯化锭(