射液、粒细胞集落刺激因子、泊马度胺、卡非佐 米，或其任意组合。
[0025] 在另外的优选实施例中，本发明的联合制剂还包括药学上可接受的载体。在另外 的优选实施例中，本发明的联合制剂还包括另外的活性成分。
[00%] BRIEF DESCRIPTI0N0FT肥DRAWINGS
【附图说明】
[0027] 图1:将骨髓瘤细胞系U266与指定浓度的大麻素WIN 55-212,2解育48小时，并且通 过MTT代谢确定细胞活力。将未处理的对照细胞培养物的平均增殖值看成是100%。该数据 对应所进行的4个试验中的每个试验的一式S份重复样的平均值+/-标准偏差。在IOuM和 20uM的浓度，U266细胞活力显著下降(p<0.05)至40%，而在50uM浓度，细胞活力抑制率达到 60%。
[0028] 图2:该图显示了图1所示的数据，并且展示了在更长的时间，更长的解育时间， 96h，浓度为50uM时，细胞活力下降达到80 %。
[0029] 图3:在用大麻素试剂处理48h之后，通过W7AAD标记用流式细胞仪确定细胞系 U266的细胞活力。所获得的结果与用MTT试验检测的那些结果相似。由图可见，从浓度IOuM 起，大麻素在细胞上具有细胞毒作用，并且根据学者的t统计分析，细胞活力的下降是明显 的（p<0.05)。
[0030] 图4:将骨髓瘤细胞系MMl.S与增加浓度的大麻素WIN 55-212,2-起解育，并通过 MTT代谢确定细胞活力。将未处理的对照细胞培养物的平均增殖值看成是100 %。该数据对 应所进行的4个试验中的每个试验的一式S份重复样的平均值+/-标准偏差。在48h的解育 时间，在使用10uM、20uM和50uM浓度之后，细胞系MM1.S的细胞活力显著下降至，并且细胞毒 性大于50 %。
[0031] 图5:该图显示了图4所示的数据，并且展示了用大麻素将细胞系处理更长的解育 时间（9化)时，细胞活力也受相同剂量的WIN 55-212，2的影响;尽管下降比短解育时间的下 降更小。
[0032] 图6:从外周血中分离CD34+细胞、造血祖细胞(A)，并且在解育48小时后，通过MTT 试验确定WIN的细胞毒性。将骨髓的原代培养物用浓度与前面试验所用浓度相同的大麻素 溫育18小时。用anti-CD64识别多形核细胞群(B)，并且据观察，用7AAD标记确定的该群的细 胞活力不受大麻素的影响。在与大麻素试剂进行18h间接体内治疗后，可W看出，在骨髓的 初级培养物中的淋己细胞群(C)，CD45+，的细胞活力在50uM的浓度受影响，下降40%。然而， W剂量20uM和50uM解育后，浆细胞群(D)急剧下降，后一种情况下该群的细胞活力减少超过 80%。
【具体实施方式】
[0033] 多发性骨髓瘤(MM)是W骨髓中的恶性浆细胞的克隆性增殖为特征并且并与在血 液和/或血清中单克隆组分或蛋白M的存在相关联的肿瘤。
[0034] 为了获得针对运种疾病的有效治疗，发明人已经令人惊讶地发现在活力和增殖方 面，大麻素性质的化合物能够W增加的剂量抑制骨髓瘤细胞系的活力，而CD34+细胞(正常 造血祖细胞）、粒细胞和淋己细胞不受影响。因此，本发明为大麻素性质的化合物作为对多 发性骨髓瘤和相关疾病的有前景的治疗铺平了道路。
[0035] 为了进行本发明的发现，发明人评估称为WIN 55,212-2,具有下面的化学式(1〇-(+) - [ 2，3-二氨-5-甲基-3- (4-吗嘟基甲基川比咯[1，2，3-de ] -1，4苯并嗯嗦-6-基]-1 -糞基 甲酬，CAS编号131543-23-2，和结构（I)的大麻素化合物是否能够抑制所建立的骨髓瘤细胞 系，比如骨髓瘤细胞系U266和多发性骨髓瘤细胞系MMl. S，的活力：
[0036] 结构（I)
[0038] 据观察，化合物WIN55,212-2是CBl和CB2大麻素受体的非特异性激动剂。
[0039] 为了确定大麻素化合物WIN55，212-2的作用，骨髓瘤细胞系U266与浓度在0.5和 SOuM之间增加的WIN 55，212-2解育48和96小时，通过MlT代谢确定细胞活力。MTT试验是基 于活细胞的线粒体酶、班巧酸脱氨酶将四氮挫蓝MTT转化成蓝色产物MTT甲琐的能力，MTT甲 琐与所存在的活细胞的数量成比例。未处理的对照细胞培养物的平均增殖值看成是100%。
[0040] 如图I可见，浓度在IOuM和20uM之间的化合物WIN 55,212-2能够抑制约40%细胞 活力，并且50uM浓度抑制约60%细胞活力。此外，如图2可见，更长的解育时段，特别是96小 时，50uM浓度的化合物WIN 55,212-2抑制约80%细胞活力
[0041 ] 重复运些相同试验，将骨髓瘤细胞系U266与浓度在0.5和50uM之间增加的WIN 55， 212-2解育48小时。但是，通过流式细胞仪，而不是通过MTT代谢确定细胞活力，图3示出了结 果并且可W看到，所述结果与上文的图1和2描述的结果非常类似。
[0042] 因此，由于图1至3所述的结构，可W清楚地确定在浓度大于IOuM时并且在48小时 和更长的解育时间中，所建立的骨髓瘤细胞系的细胞活力如何显著下降(P<〇.05)。
[0043] 为验证上述数据，发明人分析了化合物WIN55,212-2抑制第二骨髓瘤细胞系（在运 种情况下，为多发性骨髓瘤细胞系MM1.S)的活力的能力。运些实验的结果已忠实地反映在 图4和5中。
[0044] 在运个意义上，为了进行运些试验，发明人将骨髓瘤细胞系MM1.S与不同浓度的大 麻素剂WIN55-212,2解育48和96小时，并且通过MlT代谢确定细胞活力。将未处理的对照细 胞培养物的平均增殖值看成是100%。该数据对应所进行的4个试验中的每个试验的一式= 份重复样的平均值+/-标准偏差。如图4和5所示，当将MM1. S细胞解育48小时时，在用大于 IuM浓度的WIN55-212,2处理之后，细胞活力显著下降。在相同浓度的药物中暴露96小时后， 细胞活力也下降。从该数据可W推断出，细胞系MM1. S对WIN 55,212-2比细胞系U266对WIN 55，212-2更敏感。该数据能够确保化合物WIN 55，212-2作为治疗多发性骨髓瘤和相关疾病 的有效疗法的潜力。
[0045] 最后，发明人评估大麻素试剂WIN 55,212-2的毒性，WIN 55,212-2在细胞活力方 面的毒性是通过两类试验确定的，一类基于3(4,5二甲基-2-嚷挫）-2,5-二苯基四挫漠（3 (4,Sdimethy]_-2-1:hiazoyl)-2,5-di曲en}dtetrazolic bromide，MTT)的下降，而另一类基 于7AAD的相互作用。使用从健康供体的外周血(CD34+造血祖细胞)和从患多发性骨髓瘤患 者的骨髓(CD64+，粒细胞(B)，CD45+，淋己细胞(C)和CD38+，浆细胞(D))获得的单核细胞的 原代培养物。
[0046] 通过免疫方法从健康的献血供体中分离出CD34+造血祖细胞。为了达到运个目标， 将细胞在4°C下溫育30min，并且使磁性微球结合至抗CD34抗体。接着，通过免疫磁性分离器 选择细胞，并随后W添加20%胎牛血清(FBS)的每升RPM巧h充培养基一百万个细胞的细胞 密度在多孔板中进行培养。将来自多发性骨髓瘤患者的骨髓样本用氯化锭(0.17M化is中 含0.16M，抑7.6)在室溫下低渗裂解10分钟，W除去红细胞群，从而获得浆细胞、粒细胞和 淋己细胞。将裂解所得的、只包含单核细胞的细胞悬浮液，接种于多孔板中，细胞密度与使 用添加了 20 %胎牛血清的RPM巧h充培养基的祖细胞相同。
[0047] 在存在和不存在不同浓度的大麻素试剂WIN 55,212-2的情况下解育原代培养物。 所分析的试剂WIN 55，212-2的浓度范围为0.5-50微摩尔。在存在或不存在大麻素试剂的情 况下，原代培养物的解育时间为12或18小时。
[0048] 如图6A-抓清晰可见，在造血祖细胞群(A)和粒细胞群(B)中，细胞活力不受影响。 在淋己细胞群(C)中，仅在最高剂量检测到活力丧失。但是，当W大于IOuM的剂量处理时， WIN使浆细胞(D)的细胞活力急剧下降。
[0049] 运些结果表明，使用CBl和/或CB2大麻素受体激动剂化合物，特别是WIN55,212-2， 不仅显示对所建立的骨髓瘤细胞系的细胞毒性，而且还显示运些化合物具有低毒性，运为 其作为针对多发性骨髓瘤和相关疾病的有前景的疗法的用途铺平了道路。因此，可W在制 备用于预防和/或治疗单克隆丙种球蛋白病，特别是用于预防和/或治疗多发性骨髓瘤、浆 细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和淀粉样变性病的药品中使用CBl受体激动剂， CB2受体激动剂或混合的激动剂。
[0050] 因此，本发明的第一方面设及大麻素性质的试剂在制备用于预防和/或治疗单克 隆丙种球蛋白病的药品中的用途。在优选的实施例中，单克隆丙种球蛋白病选自多发性骨 髓瘤、浆细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和淀粉样变性病。
[0051] 在另外的优选实施例中，大麻素试剂选自天然的大麻素试剂或合成的大麻素试 剂。在另外的优选实施例中，大麻素性质的试剂选自CBl受体激动剂、CB2受体激动剂，或混 合的激动剂。
[0052] 在另外更优选的实施例中，合成的大麻素试剂选自：册-308;k759,633;PRS 211， 375;41-1241;2-(3-甲基环己基)-5-(1，1-'二甲基庚基)-间苯二酪异构体(0至1，797和0-1798) ;2-(3R-甲基环己基)-5-(1,-二甲基庚基)-间苯二酪(0-1826);二环径基间苯二酪衍 生物；二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基}-3-甲基-环己醇(0至2137,0-1966， 0-1967) ;JWH-015; 1^-759,656;GW-842,166X;GP-la;T肥；W-210;L-759,656;WIN55,212-2; CP 55940; CRA-13(SAB-378); JWH-018(AM-678)CP 50，556-1 (左南曲朵），大麻二酪巧HC; 或其任意组合。
[0化3] 更优选地，该大麻素试剂为WIN 55,212-2。
[0化4] 在本说明书中，WIN 55,212-2理解为具有IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)化 学式(R)-( + )-[2,3-二氨-5-甲基-3-(4-吗嘟基甲基）化咯[l，2,3-de]-l，4苯并嗯嗦-6-基]-1-糞基甲酬，CAS编号131543-2