u等人所获得的图谱 (CrySt. Elng. Comm. 2008,10,665-68)。
[0080] 1:1的CAF和SAL AC喷雾冻凝材料的衍射图不同于CAF和SAL AC的纯晶体的图谱， 且类似于Lu等人所获得的模拟的XRro图谱(吐yst.Eng.Comm. 2008，10，665-68)。运些结果 表明，通过运种创新的方法获得了另一种基于咖啡因的共晶。判别共晶峰包括W下运些： 6.9° 2目，12.4° 2目，13.6° 2目，25.1° 2目，26.0° 2目，27.4° 2目，27.9° 2目，28.6° 2白。
[0081] 图6a至6c示出了对应于通过使用喷雾冻凝获得的CAF: SAL AC粉末（1:1)分别在 500倍、1000倍和5000倍的放大倍率下的SEM显微照片。
[0082] 分析图6,获得10至20WI1的平均粒度的球形附聚颗粒。在高倍率下观察共晶附聚物 表面表明，该附聚物由内聚粘合在一起的细长(管状或针状)形的个体共晶形成（图6c)。从 相同API获得的个体共晶的晶体习性可能不同（由于共形成物质的固有结晶性）。
[0083] 实施例3
[0084] 本发明的实施例3由卡马西平(无水CARB，得自TCI Development Co. ,Ltd.)和烟 酷胺(NIC,得自Sigma-Al化ich Company ,Ltd.)(摩尔比1:1，约30克的总质量）的混合物组 成。该物理混合物的进一步处理与实施例1和2中使用的相同。在175 °C观察到物理混合物的 全部烙融。W与实施例1和2中相同的仪器和相同的条件进行喷雾冻凝(即开放式循环模式、 扩展的设置，具有1.20mm尖端的夹套尖双流体喷嘴）。雾化流速设定为11.8L/min，而冻凝气 体流速保持为0.35m 3/min。稳定后的冻凝气体的入口和出口溫度（即分别为T_人和T_a)分别 为50°C和36°C。在该过程结束时，将所得的粉末通过与实施例1和2中相同的分析技术和各 自的实验方法进行表征（即mDSC、XRPD和沈M)。还通过血SC和邸PD分析了纯API、共形成物质 和各自的物理混合物W用于比较。
[0085] 图7示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB: NIC AC的物理混合物（I: I)和通过喷雾冻 凝获得的CARB: NIC粉末（1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
[0086] 类似于纯CAF的DSC曲线，纯CARB在150°C下首先经历多晶转变，其次在186°C下经 历所形成的新相的烙融(J.Pharm. Sci. 2003,92(11 ),2260-71 )。纯NIC的溫谱图在126°C给 出单个吸热峰（归属于材料的热力学烙融）。1:1的CARB: NIC AC的物理混合物的溫谱图在 122°C和157°C示出两个尖锐的吸热峰，分别对应于低共烙混合物和共晶的烙融。在103°C的 溫度下观察到另一个比前述吸热峰(其可对应于相变)小得多的与洽相关的吸热峰。观察到 通过使用喷雾冻凝获得的粉末的溫谱图与各自物理混合物的溫谱图一致，并且显示出共晶 的形成。类似于实施例2,对应于低共烙混合物的吸热峰消失，而在154°C仍然观察到对应于 共晶烙融的峰。运些结果与文献(其中使用不同的制造方法生产了 1:1的CARB:NIC共晶）中 的一致（Cryst.Growth Des.2009,9(5).2377-86;Pharm.Res.2012,29,806-17)。
[0087] 图8示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB: NIC物理混合物（1:1)和通过喷雾冻凝获得 的CARB: NIC粉末（1:1)的XRTO图谱。
[0088] 所获得的纯组分的XRro谱图等同于化eing等人示出的CARB的形式III和NIC的谱 图（吐yst.Growth Des. 2009,9(5). 2377-86)。此外，如所期望的，所获得的 1:1的CARB = NIC 物理混合物衍射图谱等同于纯晶体起始组分(CARB和NIC)的图谱。通过比较后者的结果和 通过喷雾冻凝生产的材料的XRTO衍射图谱，可W观察到新晶体峰的出现和纯组分特征峰的 峰强度的总体降低。该1:1的CARB: NIC共晶的邸抑图谱与化eing等人(其通过固态研磨法生 产了相同的共晶）获得的共晶衍射图相当（吐yst.Growth Des. 2009，9(5)，2377-86)。判别 共晶峰包括 W 下运些：6.8° 2目，9.1° 2目，10.4° 2目，13.5° 2目，15.8° 2目，18.1° 2目，20.6° 2白， 26.6。2白。
[00例图9a和9b示出了对应于通过喷雾冻凝获得的1:1的CARB = NIC终产物分别在300倍 和650倍下的沈M显微照片。
[0090]分析图9,类似于对应于1:1的CAF:SAL AC共晶的图6,获得了球形的附聚的颗粒。 在一般情况下，运些颗粒呈现为10皿至50WI1的粒度。在高放大倍率下观察共晶附聚物表面 表明，运些附聚物由彼此烙合的个体针状共晶组成。
【主权项】
1. 一种制备共晶的方法，所述方法包括以下步骤： a) 将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器； b) 使所述熔融混合物雾化为液滴； c) 使所述液滴凝固为颗粒； d) 收集所述颗粒。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是分批法或连续法。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一物质和第二物质以化学计量比混合， 所述化学计量比例如是1:1、1:2、2:1或其它整数比。4. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一物质是活性或非活性成分。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述第一物质是活性主要成分(API)或API的药学 上可接受的衍生物，如盐。6. 如权利要求4或5所述的方法，其中所述API或其药学上可接受的衍生物具有选自以 下的至少一种官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、 重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、0-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、 异羟肟酸、咪唑和吡啶。7. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第二物质是能够形成共晶的共形成物 质。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述共形成物质是活性或非活性成分。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述共形成物质是药物赋形剂、维生素、矿物质、氨 基酸或者是其它API。10. 根据权利要求7、8或9所述的方法，其中所述共形成物质具有选自以下的至少一种 官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、 膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机 卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、啦咯、0-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪 唑和吡啶。11. 根据任一前述项权利要求所述的方法，其中使所述第一和第二物质加热至少1分 钟、任选至少2分钟或更长时间，直至形成均匀和熔融混合物。12. 根据任一前述项权利要求所述的方法，其中采用剪切和/或压力以促进混合物中组 分的混合和缠结，以及降低其粘度。13. 根据权利要求12所述的方法，其中剪切和压力通过磁力搅拌棒、桨或者通过挤出法 推动。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述挤出法是连接至所述雾化系统的基于螺杆 挤出的装置。15. 根据权利要求14所述的方法，其中连接至所述雾化系统的基于螺杆挤出的装置是 单螺杆或双螺杆挤出装置。16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述双螺杆挤出装置是共旋转或反向旋转系统。17. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述混合物的熔融温度为-120至+300°C、 一般为0至200°C、任选为20至180°C。18. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述混合物还包含一种或多种功能性基 质材料，以促进第一和第二物质之间的混合、和/或降低混合物的熔融温度和/或向最终产 品添加功能性。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种功能性基质材料包含具有塑化 效果的试剂如聚乙二醇或二氧化碳、或一种或多种表面活性剂或一种或多种聚合物。20. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，雾化喷嘴具有旋转、压力、流 体或超声波构造。21. 根据任一前述项权利要求所述的方法，其中在步骤c)中，冷却是通过相对于熔体喷 射方向为顺流或逆流的冷却气体流或液体流来促进。22. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述液滴的停留时间是通过逆流的冷却 气体流或液体流来控制。23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中气体或液体流的初始温度为-20至200 °C。24. 根据权利要求21、22或23所述的方法，其中所述冷却气体是空气、氮气或二氧化碳。25. 根据权利要求21、22或23所述的方法，其中所述冷却液体是液态二氧化碳或液氮。26. 根据权利要求21或22所述的方法，其中所述逆流的冷却气体流是空气、氮气或二氧 化碳。27. 根据权利要求21或22所述的方法，其中所述逆流的冷却液体流是液态二氧化碳或 液氮。28. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所获得的颗粒包含至少50% (w/w)的共晶 纯度、更优选至少75%(w/w)的共晶纯度，尤其是90%(w/w)或更高的共晶纯度。29. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所获得的颗粒具有1至500μπι的粒径。30. 通过任一前述权利要求制造的共晶在药物组合物的配制中的用途。31. -种共晶化合物，其通过权利要求1至29中任一项所述的方法获得或可获得，且为 颗粒形式。32. -种药物组合物，其包含通过权利要求1至29中任一项所述的方法获得或可获得的 共晶颗粒。
【专利摘要】本发明公开了一种规模上可伸缩的和无溶剂的用于制备颗粒形式的共晶的方法。制备该共晶的方法包括以下步骤：a)将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器；b)使所述熔融混合物雾化为液滴；c)使所述液滴凝固为颗粒；d)收集所述颗粒。本发明还提供了根据本发明的方法制备的共晶在药物组合物的配制中的用途。本发明还提供了根据本发明的方法获得的或可获得的共晶。还提供了包含根据本发明的方法制备的共晶的药物组合物，特别是包含根据本发明的方法制备的颗粒形式的共晶的药物组合物。
【IPC分类】A61K9/16, B01D9/00
【公开号】CN105682644
【申请号】
【发明人】I·杜阿尔特, M·J·佩雷拉, L·帕德雷拉, 马尔西奥·特姆特姆
【申请人】好利安国际有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年9月16日