的并且可使用喷雾干燥设备进行；
[0031] -不使用有机溶剂，为绿色化学和成本有效的方法。不需要除去溶剂的额外步骤， 运也避免了水合物或溶剂化物的形成。
[0032] 在步骤a中，通过加热适当地制备至少第一物质和第二物质的烙融混合物。优选 地，使物质加热至少1分钟、优选2分钟或更长时间，直至形成均匀和烙融的混合物。如所能 理解的，获得烙融混合物所需的时间段W及混合物的烙融溫度一般取决于所使用的材料、 其物理化学性质（例如烙融溫度）和降解曲线。有机化合物的烙融溫度可W为-120至+300 °C、一般为O至200°C、尤其是20至 180°C (吐yst .Growth Des. 2004,4(5) ,879-80)。用于烙融 由至少两种物质构成的混合物的溫度设定值应优选为在具有最低烙融溫度的共晶体成分 的烙点附近的溫度。如果已知有可能形成低共烙混合物(eutectic mixture)，优选将用于 烙融混合物的溫度设定为其低共烙点。据报道，共晶可从低共烙烙体(eutectic melt)形 成。可W利用额外的机械力例如剪切力和压力促进混合物中各组分的混合和缠结，W及降 低其粘度。混合元件的实例包括但不限于磁性揽拌棒、奖、W及与供料/雾化系统设备相结 合的调溫的单螺杆或双螺杆。使用单或双螺杆或挤出机形成烙融混合物相对于使用加热烧 杯或反应器的常规方法还有助于降低时间(在此时间段内所述至少两种物质暴露于所选择 的溫度下）。
[0033] 在本发明的一个优选方面，第一物质可W是活性药物成分(API)且第二物质可W 是共形成物质。如果期望，可W使用多于一种API,和/或可W使用多于一种共形成物质。API 可W与共形成物质混合W形成烙融混合物，优选W如1:1、1:2、2:1或其它整数比的化学计 量比混合。原则上该API可W是任何的API,但优选为具有选自W下的至少一种官能团的 API:硫酸、醇、硫醇、醒、酬、硫酬、硝酸醋、憐酸醋、硫代憐酸醋、醋、硫醋、硫酸醋、簇酸、麟 酸、次麟酸、横酸、酷胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氯酸盐、氨腊、朽、腊、重氮基、有机面 化物、硝基、S-杂环、嚷吩、N-杂环、邮咯、0-杂环、巧喃、环氧化物、过氧化物、异径目亏酸、咪挫 和化晚。优选的API的例子包括但不限于溶解性差且溶解速率低的活性化合物（即BCS二类） (J. Am.化em. Soc. 2003，125，8456-57)、稳定性差的化合物（Int. J. Pharm. 2006，320，114-23)、高吸湿性化合物（灯yst. Gowth Des. 2005,5(3) ,1013-21)或的压缩性差的化合物 (Cryst.Growth Des.2008,8(5),1575-79)。
[0034] 原则上共形成物质可W是任何适于第一物质的共形成物质，其优选是API,但优选 该共形成物质具有选自W下的至少一种官能团：硫酸、醇、硫醇、醒、酬、硫酬、硝酸醋、憐酸 醋、硫代憐酸醋、醋、硫醋、硫酸醋、簇酸、麟酸、次麟酸、横酸、酷胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚 胺、硫氯酸盐、氨腊、目亏、腊、重氮基、有机面化物、硝基、S-杂环、嚷吩、N-杂环、化咯、0-杂环、 巧喃、环氧化物、过氧化物、异径目亏酸、咪挫和化晚。所使用的共形成物质可W是与API具有 有利的分子间相互作用、促进氨键结合、范德华力或堆积（US 2012/0258170 Al ;US 2014/0031403 Al)的活性或非活性成分(例如药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸、其它 API)。
[0035] 除了第一和第二物质W外(其优选为API和合适的共形成物质），烙融混合物(如果 期望)还可W包括其他功能性基质材料。运些基质材料的存在通常是实现W下一种或多种 功能:促进API和共形成物质之间的更好混合、降低该混合物的烙融溫度或增加终产物的功 能性(例如改善性能、机械性质等）。功能性基质材料的实例可W包括但不限于，具有塑化作 用的试剂，即增塑剂(例如聚乙二醇、二氧化碳）；表面活性剂或聚合物(J.Pharm.Sci.2014， May 7)O
[0036] 在步骤b中，雾化原则上可W使用任何合适的用于从烙融混合物制备液滴的技术。 例如，可W使用包含雾化器喷嘴的装置。优选地，雾化发生在喷嘴。优选地，烙融混合物经由 调溫的管线进料至喷嘴，由此确保一致的溫度。优选地，喷嘴本身也被加热（例如通过循环 加热的热流体）。运可W帮助控制雾化过程中的烙融混合物的溫度。使用的喷嘴类型可例如 包括但不限于:压力喷嘴、流体喷嘴、超声喷嘴或旋转雾化器。也可W使用本领域技术人员 已知的其它液滴形成系统。
[0037] 在步骤C中，液滴的凝固优选通过受控冷却完成。控受冷却可包括（W促进冷却)顺I 流或逆流的冷却气体流。运可W例如是但不限于，空气、氮气或二氧化碳。入口气体的溫度 对于确定用于烙融液滴的冷却速率是重要的，因此，应根据所测试的系统进行调整。入口气 体的溫度可W是例如-20至200°C。腔室尺寸也很重要，W确保液滴在受控冷却时有足够的 停留时间。内部腔室的容积可W例如是低于50m 3,但优选低于约10m3。对于要求更慢的冷却 速率W实现目标晶体形式的材料，可W应用"流化喷雾冻凝（fluidized spray congealing)"设置(使用具有所需溫度和流速的逆流气体流）。无腔室的概念也是可行的。
[0038] 在步骤d中，所得到的颗粒优选具有1至500皿的通常粒度。颗粒的收集可W通过多 种不同的合适的方法来进行。实例包括在冷却室中或在旋风分离器后回收。本领域技术人 员将知道其它颗粒回收系统。在本发明的方法的一个优选方面，颗粒包含至少50% (w/w)的 共晶纯度、更优选至少75% (w/w)的共晶纯度，尤其是90%(w/w)或更高的共晶纯度。得到的 共晶产物的纯度测定与其未转化为共晶的晶体前体的定量相关。运些纯组分被视为杂质， 并且可W影响最终共晶产物的整体性能(例如溶解性、生物利用度、稳定性、可压缩性等）。 用于定量共晶纯度的分析技术包括但不限于，傅立叶变换红外光谱(FTIR)、近红外(NIR)、 拉曼光谱、X -射线粉末衍射（X R P D )、差示扫描量热（D S C )、高效液相色谱 (J.Pharm.Bio.Ana.2014,89,166-175;Drug Dev.Ind.曲arm.2012,38(8),923-929; J.Supercritical Fluids.2013,83,78-85)。
[0039] 如果期望，步骤a至C可W W批次加工或连续加工的方式进行。
[0040] 任选地，特别是对于难W共结晶的系统或其中在冷却步骤期间向共晶形式的转化 不足够，也可W进行或者可能需要进一步的下游加工。运可W例如包括使颗粒暴露于受控 的溫度和湿度条件下，W有利于转化为合适的晶体形式。如果期望，也可W进行颗粒的下游 加工，并且也包含在本发明的范围内。
[0041] 由本发明的方法获得的或可获得的颗粒可W被进一步配制成组合物，例如药物组 合物，其可用于治疗、预防或诊断医疗病症。因此，本发明还提供一种组合物，特别是药物组 合物，其包含通过本发明的方法获得的或可获得的共晶颗粒，和一种或多种合适的赋形剂 (例如一种或多种药学上可接受的赋形剂）。典型的制剂后赋形剂的实例包括但不限于，密 度剂(例如乳糖、微晶纤维素等）、粘合剂（例如淀粉、纤维素、聚乙締化咯烧酬等）、崩解剂 (径基乙酸淀粉钢、交联的聚乙締化咯烧酬等)和润湿剂。通过本文描述的方法合成的共晶 的施药剂型的实例可W包括(仅W示例方式列出）固体剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或 粉剂。
[0042] 优选地，在步骤b至d中使用的装置包括喷雾冻凝(也称作喷雾冷却，喷雾冷冻或烙 融冻凝)设置。运被定义为运样的一个工艺:其中液体烙体在冷却腔室内部被雾化为球形的 细小液滴的喷雾。在运里，液滴遭遇足够冷的使液滴凝固的气流。通过冷却，烙体从软的或 流体状态向刚性或固体状态的转化称为冻凝。W前的研究已经表明利用喷雾冻凝来制备微 粒W达到增加水溶性差的API的溶解度和溶解速率（Int. J.Pharm. 2009，381 (2)，176-83)、 获得控释剂型（Eur.J.Pharm.Bio. 2008, 70 ,409-20)和味道掩蔽应用 (Chem. Pharm. Bul 1.1999，47 (2 )，220-25)的目的。喷雾冻凝可W W不同的规模(从实验室到 工业)高效地进行。
[0043] 为了更好理解本发明和证明喷雾冻凝在共晶形成中的效用，本发明的=个实施例 包括:两种API模型（即咖啡因和卡马西平)和S种合适的共形成物质（即戊二酸、水杨酸和 烟酷胺）。所选择的API和共形成物质均是文献中报道的典型模型系统。用作本发明的实施 例的"模型"共晶在表1中列出，还列出了探讨运些相同系统的共结晶的参考科学论文。
[0044] 表1报道的用作本发明的实施方式的实施例的共晶系统.
[0047] *lYask et al.化 em. Commun. 2004,7,890-91; Lu et al. Cry St. E；ng. Comm. 2008, 10,665-68；Chieng et al.Cryst.Growth Des . 2009,9(5).2377-86；Liu et al.Pharm.Res.2012,29,806-17.
[0048] W下参考所附附图详细描述工艺条件和所获得的结果。
【附图说明】
[0049] 下面将参考附图W示例方式进一步说明本发明，其中：
[(K)加]图1示出了对应于纯CAF、纯化U AC、CAF:化U AC物理混合物（1:1)和CAF:化U AC (冻凝)粉末（1:1)的热分析的mDS试如流曲线。
[0化1] 图2示出了对应于纯CAF、纯化U AC、CAF:化U AC物理混合物（1:1)和CAF:化U AC (冻凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
[0化2] 图3a至3c示出了 CAF: GLU AC(冻凝)粉末（1:1)分别在100倍、350倍和650倍的放大 倍率下的沈M显微照片。
[0化3] 图4示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物（1:1)和CAF=SAL AC (冻凝)粉末（1:1)的热分析的mDS试如流曲线。
[0化4] 图5示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物（1:1)和CAF=SAL AC (冻凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
[0化5] 图6a至6c示出了对应于CAF=SAL AC(冻凝)粉末（1:1)分别在500倍、1000倍和5000 倍的放大倍率下的沈M显微照片。
[0化6] 图7示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB:NIC AC物理混合