物（1:1)和CARB:NIC(冻 凝)粉末（1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
[0化7] 图8示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB: NIC AC物理混合物（I: I)和CARB:NIC(冻 凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
[0化引图9a和9b示出了对应于CARB = NIC(冻凝)粉末（1:1)分别在300倍和650倍下的SEM 显微照片。
[0059] W下描述合适的实施例。运些是用来说明本发明，而不是限制其范围。
[0060] 实施例1
[0061 ] 将咖啡因（CAF，得自Sigma-Al化ich Company ,Ltd的无水0-咖啡因）和戊二酸(GLU AC,得自Si卵a-Al化ich Company ,Ltd)的混合物（摩尔比1:1，约50克的总质量）在I'urbula 混合器中在46巧m下物理混合10分钟。将该物理混合物缓慢加入至内部具有磁性揽拌器的 夹套烧杯中。在恒溫浴中加热的热流体在烧杯的夹套、进料管线和喷嘴内部循环，W使该混 合物保持为烙融状态直到雾化。恒溫浴的溫度设定点初始设定为具有最低烙点的共晶体成 分的烙点附近的溫度。然后通过更小的溫度增量将溫度升高，直至观察到API和共形成物质 全部烙融（即140°C)。
[0062] 使用适于喷雾冻凝和在开放的循环模式下操作（即没有冻凝氮的再循环）的实验 室规模的喷雾干燥器(AMS-hiX ProCepT,Zelzate,Belgium)生产共晶。将冷却腔室的高度 设定为其最大值（扩展的设置，约197cm)。雾化使用使烙体雾化的夹套双流体喷嘴（尖端 1.20mmW及各自带帽)来进行。对于使用氮的雾化，流速设置为llL/min。使用顺流氮W促进 烙体雾化后的凝固。冻凝气体流速设定为0.35m 3/min。
[0063] 在将烙体进料至喷嘴之前，喷雾冻凝装置用氮气稳定W确保稳定的入口（T_a)和 出口巧_出)溫度（即140°C和75°C)。稳定后，通过用用于调节液体进料速率的压力调节器向 烧杯加压来进行烙体供料。然后在喷雾冻凝室中通过顺流氮气将液滴冷却。将含有产物的 流引导至旋风分离器W从气体分离固体。
[0064] 在该过程结束时，粉末被冷却，并通过调制差示扫描量热(mDSC)、X射线粉末衍射 (XRPD) W及扫描电子显微镜（SEM)分析进行表征。也通过mDSC和XRPD分析纯的API、共形成 物质和各自的物理混合物(相同的摩尔比例）。
[00化]图1示出了对应于纯CAF、纯化U AC、CAF:GLU AC物理混合物（1:1)和通过喷雾冻凝 获得的CAF:GLU AC粉末（1:1)的热分析的mDSC总热流曲线。mDSC实验在配备有冷冻冷却系 统（RCS)的TA Q1000(TA Instruments,New (^istle,Delaware,USA)上进行。使用铜校准洽 响应。在针孔DSC侣盘中并且在连续的干燥氮气吹扫(50mL/min)下分析5-1 Omg称重样品。使 用从25 °C至300°C的调制的加热斜坡W 5 °C /分钟的加热速率在60s的时间段和0.8 °C的幅度 下对样品进行分析。使用TA Universal Analysis 2000Software分析和处理数据。
[0066] 对应于纯CAF的DSC曲线呈现两个吸热峰，一个在140 °C，另一个在233°C。根据 Pinto等人，第一个峰对应于0-咖啡因（或形式II)向a-咖啡因（或形式I)的转变;并且第二 个峰对应于当加热无水a-形式时，各向同性液体的形成（J.化em. Iliermodynamics . 2006, 38,1515-22)。类似地，纯GLU AC的DSC曲线也给出两个吸热峰（即分别在70°C和95°C)，其中 第一个峰与固-固转化相关，第二个峰与形成的新固相的烙融相关(Pharm. Res. 2006,23 (8 )，1888-97)。在1:1的CAF: GLU AC物理混合物的溫谱图中，在7 rC的第一个峰可W对应于 纯化U AC的相变，在83°C的第二个峰对应于CAF:化U AC低共烙混合物的烙点，在94°C的第 S个峰对应于形成的共晶的烙点(化yst.化g. Comm. 2008，10，665-68)。
[0067] 随低共烙混合物后观察到的共晶烙融支持共晶形成。超过50%的有机二元混合物 呈现出低共烙点，并且据报道，共晶可从低共烙烙体形成(吐ySt. Growth Des. 2004，4(5)， 879-80;Ciyst .Growth Des. 2009,9(3), 1621-37)。在已经开发的预测共晶形成的不同筛选 方法中，已经使用热的方法如热台显微术(通常称为Kof Ier法)和DSC利用烙体/低共烙混合 物的信息来评估特定的API是否能够与共形成物质共结晶（化yst.Growth Des.2008,8(5)， 1697-12;Cryst.E；ng.Comm.2008,10,665-68)。
[0068] 通过比较使用本发明给出的方法生产的1:1的CAF:化U AC物理混合物和1:1的 CAF = GLU AC晶体材料的溫谱图，可W观察到，对应于纯化U AC相变的峰的消失，而低共烙混 合物的烙融峰和共晶烙融峰仍然存在。此外，在运两种情况下所获得的溫度还是一致的。运 些结果表明，使用喷雾冻凝形成了1:1的CAF = GLU AC共晶。
[0069] 进行XRPD分析W进一步表征材料。图2示出了对应于纯CAF、纯GLU AC、CAF = GLU AC 物理混合物（1:1)和使用喷雾冻凝获得的CAF = GLU AC粉末（1:1)的XRTO图谱。XRTO实验在具 有铜福射源（Cu Kalpha2,波长二1.5406 A )、电压40千伏并且灯丝发射为35毫安的 DSAdvance Br址er AXS目-2目衍射仪上进行。在3至70°的2目间隔Wo.017°的步长和50s的步 进时间测量样品。
[0070] 用1:1的CAF = GLU AC物理混合物获得的XRPD衍射图等同于纯的晶体起始组分(CAF 和GLU AC)。此外，获得的纯组分的XRPD图谱等同于文献中报道的相同化合物的图谱 (J.Chem. Soc. 1997 ,Perkin Trans. 2.1985-90;Pharm.Res. 2006,23(8), 1888-97)。与此相 反，在喷雾冻凝材料的衍射图中检测到了新峰(非CAF或化U AC特征峰）。运些峰等同于文献 中提供的 1:1的CAF:化U AC共晶的衍射图（化em. Commun. 2004,7,890-91;C;ryst .Growth Des.2005,5(3) ,1013-21)。判别共晶峰包括W下运些:8.4° 2目，11.2° 2目，11.7° 2目，14.8° 2白， 16.0° 2目，17.4° 2目，22.3° 2目，22.8° 2目，26.2° 2目和28.9° 2白。
[0071] 图3a至3c示出了通过喷雾冻凝获得的CAF:化U AC粉末（1:1)分别在100倍、350倍 和650倍的放大倍率下的SEM显微照片。在分析过程中，样品附着至预先固定至侣垫的粘合 剂碳带(Ted Pella Inc. ,CA,USA)，其中通过加压空气射流除去过量的粉末。将样品置于真 空中2小时，然后用金/钮涂覆（South Bay Technologies,model E5100,San Clement,CA)。 巧OL JSM-7001F/0xford INCA Energy 250/HKL扫描电子显微镜（JEOL，日本）在高真空下 W15至20kV的典型加速电压操作。
[0072] 分析图3,获得50至IOOwii的粒度范围的大的附聚颗粒。少数附聚物具有球形特征， 而大多数呈现更不规则/棱柱的形状。在高倍率下观察共晶附聚物表面表明，该附聚物由缠 结或相互烙合的棒状和板状的个体共晶形成，从而给出球形/棱柱形附聚物(图3c)。
[0073] 实施例2
[0074] 本发明的实施例2由咖啡因（CAF，得自Sigma-Al化ich Company ,Ltd的无水0-咖啡 因）和水杨酸(SAL AC，得自Sigma-Al化ich Company,Ltd)(摩尔比1:1，约30克的总质量）的 混合物组成。该物理混合物的进一步处理与实施例1中的相同。在150°C观察到物理混合物 的全部烙融。W与实施例1中相同的仪器和相同的条件进行喷雾冻凝（即开放式循环模式、 扩展的设置，具有1.20mm尖端的夹套尖双流体喷嘴）。雾化流速设定为9.化/min,而冻凝气 体流速保持为〇.35m 3/min。稳定后的冻凝气体的入口和出口溫度（即分别为T_人和T_山分别 为100°C和58°C。在该过程结束时，将所得的粉末通过与实施例1中相同的分析技术和各自 的实验方法进行表征（即mDSC、XRPD和沈M)。还通过血SC和邸PD分析了纯的共形成物质和各 自的物理混合物W用于比较。
[0075] 图4示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物（1:1)和CAF=SAL AC (冻凝)粉末（1:1)的热分析的mDS试如流曲线。
[0076] 对于对应于纯CAF的DSC曲线的解释与实施例1中描述的相同。纯的SAL AC的DSC曲 线在156°C给出一个尖锐的吸热峰(归属于材料的烙融），随后是一个宽的吸热峰(对应于降 解）。在CAF:SAL AC物理混合物（1:1)的溫谱图中观测到的吸热峰等同于Lu等人观察到的那 些（吐73*.611旨.(：〇111111.2008，10,665-68)。在119°(：的第一个峰和在133°(：的第二个峰分别对 应于低共烙混合物和共晶的烙融。再次，随着对于1:1的CAF:SAL AC物理混合物的预先分 析，可W推断出共晶形成的可能性。
[0077] 通过比较1:1的CAF:SAL AC物理混合物和1:1的通过使用喷雾冷凝生产的CAF:SAL AC晶体材料的溫谱图，可W观察到，对应于低共烙混合物的峰消失，而共晶烙融峰仍然存在 于相同的溫度范围内（即136°C)。运些结果表明形成了高纯度的1:1的CAF = SAL AC共晶。通 过浆液方法制备的相同共晶系统也在约14(TC呈现出单个尖锐的吸热峰(归属于共晶烙融） (CrySt. Elng. Comm. 2008,10,665-68)。
[007引图5示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物（1:1)和通过使用喷雾 冻凝获得的CAF: SAL AC粉末(1:1)的XRTO图谱。
[0079] 获得的CAF:SAL AC物理混合物（1:1)的邸抑衍射图等同于纯的晶体起始组分(CAF 和SAL AC)。此外，所获得的纯组分的XRPD图谱等同于L