共晶的合成与颗粒工程的利记博彩app
【专利说明】共晶的合成与颗粒工程
[0001] 本发明设及生产共晶，并且特别地但非排他性地设及一种无溶剂，规模上容易伸 缩(scalable)的方法，该方法与连续的制药工艺是兼容的，并且允许在单阶级操作下的共 晶合成和颗粒工程，而无需任何下游加工。
[0002] 自二十世纪90年代组合化学和高通量药物筛选平台的来临，进入制药管线的新化 学实体(NCEs)的数量呈指数级增长。一个主要的问题是，运些呈现治疗潜力的分子中的Togo% 也存在溶解度限制（即 BCS 二类和四类 ）。差的溶解性决定了有限的生物利用度，调理药 物治疗效果。为了克服运个问题并促进新颖的生物活性化学实体向临床的成功转化，已经 使用了不同的工程和配制平台，如粒度减小、自乳化药物递送系统、环糊精复合物、盐形式、 共晶或无定形固体分散体。
[0003] 优选的方法和固态形式将依赖于分子的性质和目标性能。然而，如果在晶体状态， 更方便将API开发为口服剂型的形式。
[0004] 已知共晶作为可替代的晶体工程平台来改善富有挑战性的晶体分子的物理化学 性质。虽然是一种新兴技术，但是由于其改善的总稳定性和性能，如今人们认为共晶是无定 形药物和无定形固体分散体的潜在的可替代品（化yst .Growth Des. 2011,11,2662-79)。
[0005] 药物共晶是至少两种分子(例如，一种是API或API的盐和另一种是共形成物质）的 多组分晶体，W实现稳定的分子复合物(J.Am.Qiem. Soc. 2004,126,13335-42)。由于对于共 晶形成没有特定的结构要求(相反，例如盐形成需要分子具有可电离基团），共晶在理论上 可W应用于任何分子(酸、碱、非离子化的分子）。优选的API的例子包括但不限于溶解速率 和溶解度受限的（即BCS二类）（J. Am. Chem. Soc. 2003,125,8456-57)、稳定性差的 (Int. J. Pharm. 2006,320,114-23)、吸湿性的（Cryst.Gowth Des. 2005,5(3) ,1013-21)或可 压性差的（吐yst.Growth Des.2008,8(5) ,1575-79)。所使用的共形成物质是与API具有有 利的分子间相互作用、促进氨键结合，范德华力或堆积(US 2012/0258170 Al ;US 2014/ 0031403 Al)的活性或非活性成分(例如药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸、其他API)。所 得共晶呈现出与母体API、共形成物质或其物理混合物相比非常不同的物理化学性质。
[0006] 共晶的其它机会除了其它物理化学性质(例如纯度、毒性、味道）（陆armaceutical Salts and Co-crystals.2012.110-27)，还与API的渗透性和生物利用度的提高（即BCSS 类和四类KUS 2011/0028435 Al)、下游加工性的改善(如粒度、形态、流动性)相关。此外， 还可W应用共结晶W使生产过程本身受益。例如，共结晶已被用来作为生物和化学反应的 分离技术。共晶的形成被任意一种得自发酵的终产物促进，W促进产物去除并增加工艺产 量(吐yst Growth Des.2010,10(3) ,1171-79)。在第二个实例中，提倡共结晶W克服在共混 步骤中的常见挑战，即消除批次与批次之间的混合差异性，W及在产品操作和运输期间的 颗粒离析问题化S 2011/0028435 Al)。
[0007] 尽管共结晶的潜力巨大，但是W工业规模高效率地生产共晶仍具有挑战性，因为 实现理想的结晶形式所必须的热力学和动力学结晶窗口非常狭窄。
[000引用于生产共晶的典型制造方法包括但不限于溶液结晶和机械化学方法。在基于溶 液的方法中，共晶通常通过溶解和经由缓慢蒸发的重结晶（Pharm.Res.2007 25(3),530- 41 )或冷却（Cry St .Growth Des . 2010，10(8)，376 3-69 )或添加液体反溶剂 化ur. J. Pharm .Bio. 2013,85,854-61)来合成。在基于机械化学如研磨的方法中，固体是在 干燥条件下一起被研磨[即净态研磨(Pharm.Res. 2006，23( 10)，2381-92)]或在溶剂的存在 下一起被研磨[即溶剂滴加研磨（（Cryst .Growth Des. 2009,9(2), 1106-23))。
[0009] 运些传统技术的使用带来了一些挑战：
[0010] -基于溶液的方法虽然适合于在揽拌槽内的再现地规模上伸缩生产，但是该方法 需要相对大量的有机溶剂(环境不期望的）和长的时间来获得反应产物。而且，必须了解共 晶成分和溶剂之间的=元相图，否则纯化合物沉淀或形成其它晶体形式的风险是很高的。 其它问题包括W下事实:API和共形成物质与有机溶剂可能发生不期望的相互作用，其可能 渗入到晶格中并可能形成溶剂化物/水合物；
[0011] -在共结晶中使用净态研磨或溶剂辅助研磨被认为是更加环境友好的方法，然而， 其更难放大。由于研磨过程中施加的应力，所产生的共晶也可能成为带静电荷的。研磨方法 还可能使所得产品中产生一定程度的非晶化和/或晶体缺陷。
[0012] 最近，在制药共结晶领域中开发了新的方法。运些方法寻求规模上伸缩 (scalability)的便利性、连续加工性、稳健性和成本效益，同时满足绿色和可持续技术的 全球趋势。例如，Padrela等人探索了用于筛选和设计共晶的基于超临界二氧化碳方法的实 施。作者发现，超临界二氧化碳可W作为溶剂、反溶剂或雾化增强剂 化ur. J.陆arm. Sci . 2009，38，9-17)。与"绿色"溶剂组合使用，并获得具有不同形貌、形状和 粒度(从纳米到微米）（J.of Supercritical Fluids .2014,86,129-36)的颗粒形式的共晶 的可能性呈现出优势。尽管结果喜人，但是商业规模的设备仍然不是可得的，主要是由于所 需的车交高投资（Sc曰le-up issues for supercritic曰I fluid processing in compli曰nce with GMP.2004,Qiapter 15,MarceI Dekker，Inc.)。
[0013] 也对喷雾干燥(SD)在制备"工程化"药物共晶方面进行了评估，因为其也提供了操 纵共晶的颗粒性质的可能性。虽然通常用于制备非晶材料，A化alaweh等人还是成功获得了 用于吸入目的的具有优化的颗粒特性的基于茶碱的共晶（AAPS PharmSciTech. 2013,14 (1) ,265-76)。喷雾干燥是用于材料加工和大规模生产的完善的技术，虽然与溶剂使用相关 的固有限制不应被忽视(即加工时间、成本、环境影响）。
[0014] 高压均质（HPH)和双螺杆挤出（TSE)是两种用于连续形成共晶的最新技术 (Cryst.Growth Des.2013，13,2013-24;US 2010/013035 A1)。使用均化器也使得能够在单 一工艺步骤中获得具有期望性质（即粒度分布）的终产物，但是另一方面，运意味着使用溶 剂。与之相反，挤出是一种无溶剂的工艺，但是具有与挤出物的下游加工相关的缺点。通过 研磨、造粒或制粒进行的额外加工可导致不期望的固态变化(例如非晶化、多晶转变）。
[0015] 本文描述的用于共晶生产的新方法由类似于SD和T沈的原则控制。其可W被认为 是一种混合技术，并且包括在单阶级操作中获得颗粒形式的最终产品而无需任何下游加工 的优点。而且是一个"绿色"和无溶剂的方法。运种方法可W在与S时晌的装置中（仅轻微修 改）进行，从而使得该方法的商业大规模生产是容易实现（Chimi Ca Oggi-Chemistry Today.2013,31(5) ,69-72)。在共结晶过程中不存在溶剂，其符合"绿色"化学的要求，使得 成本降低，并且避免了水合物或溶剂化物的形成。本文所描述的新方法意味着烙融步骤，其 根据API和共形成物质的物理化学性质可在高溫下发生，因此应注意热不稳定性化合物和 降解曲线。
[0016] 本发明公开了一种规模上可伸缩的和无溶剂的生产共晶的方法。根据本发明的一 个方面，提供一种制备共晶的方法，该方法包括W下步骤：
[0017] a)将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的烙融混合物供料至雾化器；
[0018] b)使所述烙融混合物雾化为液滴；
[0019] C)使所述液滴凝固为颗粒；
[0020] d)收集所述颗粒。
[0021] 特别地，本发明的方法允许获得颗粒形式的共晶。优选地，该方法在不使用任何溶 剂（即无溶剂)下进行。优选地，该方法W单阶级操作来进行。该方法包括形成至少两种物质 的烙融混合物，尽管如果期望的话可W使用多于两种的物质。该至少两种物质应该是运样： 其能够形成共晶，特别是在适用于所选择的物质的优选工艺条件下。优选地，使液滴凝固的 步骤包括冷却，并且可W使用任何合适的冷却形式。出乎意料的是，冷却高表面积的液滴产 生共晶颗粒。所需要的冷却条件取决于所测试的体系及其具体的热力学和动力学要求，如 本领域技术人员所清楚的。所得到的共晶颗粒的大小和形态也可W通过改变工艺参数来控 审IJ。本发明还公开了使用根据本发明制备的颗粒的基于颗粒的组合物。
[0022] 因此，在另一个方面，本发明提供了根据本发明的方法制造的共晶在药物组合物 的配制中的用途。
[0023] 在另一个方面，本发明还提供了通过本发明的方法获得的或可获得的共晶。特别 地，本发明提供了通过本发明的方法获得的或可获得的颗粒形式的共晶。优选通过受控冷 却来制备颗粒。
[0024] 本发明还提供了包含根据本发明的方法制得的共晶的药物组合物。特别地，本发 明提供了包含根据本发明的方法制得的颗粒形式的共晶的药物组合物。
[0025] 与现有技术相比，本发明的优点包括：
[0026] -可W定制工艺条件(例如烙融溫度、冷却速度、进料流量等），W实现所期望的晶 体形式，适合于不同共晶组合物的热力学/动力学要求；
[0027] -得到的共晶是颗粒形式，避免了后续的下游步骤可导致的固态改变(例如在研磨 过程中的非晶化）；
[0028] -可W通过工艺参数如烙体粘度、使用的雾化器类型、雾化率或压力来控制颗粒的 形状和形态。颗粒的尺寸和形貌是产品性能(例如溶解度、溶解速率、吸收)和机械性质（例 如压缩性，流动性)的决定因素；
[0029] -由于小液滴(而不是块体材料)被冷却/凝固，归因于液滴的高表面积，使材料的 冷却更均匀。运种均匀性可W影响向目标晶体形式的有效转化；
[0030] -该方法是规模上容易伸缩