口腔可分散膜的利记博彩app
【专利说明】口腔可分散膜
[0001] 发明背景
[0002] 市场上已经引入了 口腔可分散膜(oral dispersible film)作为常规口腔剂型的 替代品W提高患者依从性。例如，已经描述了通过粘膜组织来绕开胃肠道中的屏障从而改 善药用剂吸收的粘膜粘附膜制剂。口腔可分散膜也可克服与胶囊剂或片剂有关的吞咽问 题。许多先前已经公开的口腔可分散膜设计成用于递送特定药用剂。理想的是开发具有足 够的基质灵活性口腔可分散膜W并入多种试剂(例如，药用剂、营养剂、膳食补充剂或美容 剂)的口腔可分散膜。
[0003] 当暴露于普通环境条件下时，目前可用的口腔可分散膜随着时间的推移会变得发 粘（即使在最小湿度下也如此），运导致了低的稳定性和不期望的质地和外观。通常口腔可 分散膜采用亲水性聚合物作为成膜剂，运会加剧由于其水溶性性质而引起的稳定性问题。 甚至为克服运些问题而提出的制剂也是基于亲水性聚合物，如US 2004/0247648和US 2011/0293673(分别公开了改性淀粉W及聚乙締化咯烧酬和径丙基纤维素的混合物）中所 描述的。
[0004] 目前的口腔可分散膜通常仅能够携带和递送按重量计相对低百分比的活性剂。膜 中活性剂的高负载易于干扰膜形成、膜稳定性和期望的膜性质。
[0005] 需要开发运样的口腔可分散膜型，其具有与多种试剂一起使用的灵活性(特别是 在高活性剂含量的情况下），并且具有提高的化学稳定性W及对室溫和环境条件的抗性且 不损害崩解时间、质地和外观。
[0006] 本发明某些实施方案的详述
[0007] 本公开内容设及可食用膜，其包含(i)成膜聚合物、（ii)崩解剂和（iii)稳定剂，所 述稳定剂是聚乙締醇（polyvinyl alcohol，PVA)和径丙基甲基纤维素 化7化〇巧propyImethy 1 celIulose，HPMC)的一种或两种。在某些实施方案中，提供的膜仅 包含PVA或HPMC的一种。在某些实施方案中，成膜聚合物不是亲水性的。在某些实施方案中， 成膜聚合物是疏水性的。在某些实施方案中，提供的膜还包含增塑剂。在一些实施方案中， 提供的膜包含一种或更多种成膜聚合物分散剂。在任一个实施方案中，成膜聚合物包含一 种或更多种活性剂。
[000引在某些实施方案中，从无任何防腐剂或胶凝添加剂的水溶液制备本文所述的口腔 可分散膜。在某些实施方案中，提供的口腔可分散膜仅包含一种成膜剂。在任一个前述的实 施方案中，提供的口腔可分散膜可含有一种或更多种活性剂（例如，药用剂、营养剂、美容 剂、补充剂）。在某些实施方案中，提供的口腔可分散膜显示迅速崩解，例如小于90秒。在某 些实施方案中，提供的口腔可分散膜显示中等的崩解时间，例如4分钟至8分钟。
[0009]虽然目前有几种口腔可分散膜可用，但是它们具有多种缺点。本发明的目的在于 通过提供降低的粘感、增强的湿气稳定性、易于处理、清洁的口感(C1 ean mouth fee 1 )、更 高的活性剂负载和/或迅速的崩解中的一种或更多种来改善一个或更多个运些缺点。在某 些实施方案中，本文提供的组合物具有改进的稳定性和易于制造的优点，原因是与目前的 口腔膜相比，
[0010] 其对相对湿度更不敏感。
[0011] 在某些实施方案中，所提供的口腔可分散膜包含崩解剂和疏水性成膜聚合物。在 某些实施方案中，所期望的崩解时间不受并入疏水成膜聚合物影响。在某些实施方案中，提 供的膜是由水溶液或混悬液，而不是使用有机溶剂制备的。在某些实施方案中，提供的膜是 由水/乙醇混合物制备的。
[0012] 在某些实施方案中，成膜聚合物为所提供的膜提供了成膜基质。在某些实施方案 中，提供的口腔可分散膜的成膜聚合物具有W下属性的一种或更多种:它是无毒的和/或它 不是刺激物;它具有良好的润湿性和铺展性;它具有合适的机械性能；它是无味的；它是易 于获得;它是便宜的;它提供了中等的崩解时间；和/或它在舌上或在口腔中迅速溶解。
[0013] 通常，包含在常规口腔可分散膜中的成膜聚合物的特征在于其结构上优先吸引水 的带电基团或极性侧基，因此通常将其归类为亲水性的、水溶性的和/或水可溶胀的。水溶 性成膜聚合物包括含有亲水性基团的某些纤维素衍生物，例如纤维素酸(例如，径丙基甲基 纤维素、径丙基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基纤维素钢（sodium carboxy methyl Ce I Iulose，化-CMC))、淀粉及其衍生物(例如，麦芽糖糊精、支链淀粉(pul Iulan)、明胶、树 胶(例如，金合欢胶(gum acacia)、阿拉伯树胶(gum arabiC)、黄原酸胶）、果胶、壳聚糖衍生 物、葡聚糖、角叉菜胶、透明质酸）、聚化二醇KPEG)、聚乙締化咯烧酬、聚乙締化咯烧酬-乙 酸乙締醋共聚物、聚乙締醇、聚丙締酸、二乙締基酸-马来酸酢、聚憐腊、多憐酸盐、聚次憐酸 醋、聚(2-烷基挫嘟）、N-( 2-径丙基）甲基丙締酷胺和聚丙締酷胺。
[0014] 根据本发明，本文提供的膜采用非亲水性的成膜聚合物，例如水不溶性聚合物、非 溶胀性聚合物和/或疏水性聚合物。示例性的水不溶性聚合物包括但不限于：乙基纤维素、 径丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、径丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、丙締酸聚合物 (例如，甲基丙締酸类共聚物，例如，甲基丙締酸甲醋-二乙基氨基乙基甲基丙締酸醋共聚 物）、聚乙酸乙締醋、钢横化聚醋、簇基化丙締酸类(carboxylated ac巧lie)和虫胶。
[0015] 除活性剂之外，成膜聚合物通常是本发明膜的主要成分。在某些实施方案中，在聚 合物组分中没有活性物质时，提供的膜包含的疏水性成膜聚合物按重量计为约40%至 99%，当包含按重量计0.0 l %至60%的活性物质时为19%至99%。在某些实施方案中，成膜 聚合物占到(represent)基于所述膜所有组分之干重的约19%至约95%。在某些实施方案 中，成膜聚合物占到基于所述膜所有组分之干重的约19%至约70%。在某些实施方案中，成 膜聚合物占到基于所述膜所有组分之干重的约19%至约60%。在某些实施方案中，成膜聚 合物占到基于所述膜所有组分之干重的约30%至约50%。在某些实施方案中，成膜聚合物 占到基于所述膜所有组分之干重的约19 %、约25 %、约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约 50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%或约95%。
[0016] 应理解，当在本申请中列举范围时，则如具体列举的一样，具体地公开了该范围的 端点。例如，19%至99%的范围具体包括分别地公开了 19% W及分别地公开了99%。
[0017] 在一些实施方案中，本文提供的口腔可分散膜还包含崩解剂。崩解剂促进成膜基 质在水性介质中的解体。示例性的崩解剂包括但不限于:糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木 糖醇、赤薛糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇;淀粉和淀粉衍生物，例如预凝胶淀粉和径丙基淀粉;纤 维素衍生物，例如簇甲基纤维素、交联簇甲基纤维素(croscarmellose)、低取代径丙基纤维 素和微晶纤维素；W及其他崩解剂例如波拉克林钟(polacrilin potassium)、甘氨酸、交联 聚维酬(crospovidone)和娃酸儀侣。在某些实施方案中，崩解剂是簇甲基纤维素或其盐。在 某些实施方案中，崩解剂是簇甲基纤维素钢。在某些实施方案中，所提供的膜中采用的崩解 剂的量取决于聚合物基质的性质和所期望的崩解速率。在某些实施方案中，崩解剂占到基 于制剂干重的约0.5%至约22%。在某些实施方案中，崩解剂占到基于所述膜所有组分之干 重的约2.5%至17.5%。在某些实施方案中，崩解剂占到基于所述膜所有组分之干重的约 5%至17.5%。在某些实施方案中，崩解剂占到基于所述膜所有组分之干重的约5%至15%。
[0018] 在一些实施方案中，所提供的膜包含稳定剂，所述稳定剂是PVA和HPMC的一种或两 种。在某些实施方案中，提供的膜包含PVA或HPMC。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述 膜所有组分之干重的约0.1%至约21%。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述膜所有组 分之干重的约0.5%至约21%。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述膜所有组分之干重 的约1%至约21%。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述膜所有组分之干重的约2.5% 至约17.5%。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述膜所有组分之干重的约5%至约 17.5%。在某些实施方案中，稳定剂占到基于所述膜所有组分之干重的5%至约15%。在某 些实施方案中，在提供的膜中采用的稳定剂具有小于205 OOOg/mol的低分子量。在某些实 施方案中，在提供的膜中采用的稳定剂具有例如小于100 OOOg/mol的低分子量。在某些实 施方案中，在提供的膜中使用的稳定剂具有例如小于37 OOOg/mol的低分子量。在某些实施 方案中，在提供的膜中采用的稳定剂具有例如小于11 OOOg/mol的低分子量。
[0019] 在一些实施方案中，成膜聚合物与稳定剂的重量比为约20:1至约1:2。在某些实施 方案中，成膜聚合物与稳定剂的重量比为约15:1至约1:1。在某些实施方案中，成膜聚合物 与稳定剂的重量比为约11:1至约1:1。在某些实施方案中，成膜聚合物与稳定剂的重量比为 约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或11:1。在一些实施方案中，成膜聚合物 是聚乙酸乙締醋，其占到基于所述膜所有组分之干重的约30%至约80%，且稳定剂是聚乙 締醇，其W聚乙酸乙締醋:聚乙締醇为1:11至1:1的重量比而存在。在一些实施方案中，成膜 聚合物是甲基丙締酸类共聚物，其占到基于所述膜所有组分之干重的约19%至约65%，且 稳定剂是聚乙締醇，其W甲基丙締酸类共聚物:聚乙締醇为6:1至2:1的重量比而存在。在一 些实施方案中，成膜聚合物是虫胶，其占到所述膜所有组分之干重的约30 %至约65%，且稳 定剂是径丙基甲基纤维素，其W虫胶:径丙基甲基纤维素为5:1和1:1的重量比而存在。
[0020] 可向提供的膜添加的其他组分，包括但不限于：增塑剂、成膜聚合物分散剂、表面 活性剂、防腐剂、掩味剂、甜味剂、矫味剂和着色剂、消泡剂、渗透增强剂、唾液刺激剂、缓冲 剂、增稠剂、酶抑制剂、增溶剂、填充剂、粘膜粘附物质、抗氧化剂和凉味剂（C O 01 i n g agent)。