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[0414] 示例性实例：
[0415] A. -般合成
[0416] 示例性实例化合物与方案I描述的固相肽合成类似地制备，用预先形成（预先活 化)的种类或原位活化的（无需预先活化)氨基酸。一般所用的活化酯是五氟苯基(OPfP)酯 和3-羟基-2，3-二氢-4-氧代-苯并-三嗪酮(ODhbt)酯。（5-7)。在羟基苄腈(HOBt)存在下，反 应速率很快。此外，偶联反应用活化剂比如〇-苯并三唑_N，N，N'，N'_四甲基-脲鑰-六氟磷酸 盐(HBTU)，苯并三唑-1-基氧基）三(二甲基氨基）-鱗六氟磷酸盐(BOP)或B0P-C1原位进行， 或用碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺作为活化剂进行偶联反应。固体聚合物是Rink树脂。
[0417] B ·示例性化合物
[0418] 示例性化合物列于下表以或能够以类似方式制备。
[0419]
[0425] c-丙基=环丙基;c-戊基=环苯基
[0426] 提供化合物结构的下述非限制性实例以进一步使得便于理解本公开。
14
[0428] 下表1显示根据本发明的某些所选化合物的活性。表1中的IC 50(活性)数据的测 试如下:在存在或不存在增加浓度的所指化合物（I-IOOpM)的情况下，将重组的潜在TGF-β (500pM)与TSPl (48nM)温育。用对活性TGF-β特异性的ELISA(R&D系统）测量样品中的TGF-β 活性。IC50值计算自曲线。
[0429] 表 1
[0431] +100-500pM，++50-100pM，+++l-10pM
[0432] 下表2提供全身性SCID-CAG-类肝素酶模型的分析，其用增加剂量的本发明化合物 编号1处理。
[0433] 表 2
[0436] 表2:用增加剂量的化合物编号1处理的全身性SCID-CAG-类肝素酶模型的分析
[0437] 经由尾部静脉向雄性SCID小鼠注射1.7xl06CAG-hpSe细胞，允许肿瘤在2周内建 立。根据血清人类kappa水平随机化各组(n=15/组）。于2周开始处理，继续4周。小鼠用盐水 或0.3、3.0或30!1^/1^/天的化合物编号1肽处理，通过渗透栗递送。在2周之后替换栗，安装 新鲜肽和栗。*p〈〇. 05vs盐水。
[0438]下表3展示在单次静脉内（剂量：lmg/kg)和口服(剂量:3mg/kg)在雄性瑞士白化小 鼠中给药之后，化合物1在血浆中的药代动力学参数。
[0439]表 3
[0441] 与有关申请的交叉引用
[0442] 本申请要求于2013年5月10日提交的US临时申请序号61/822,008的优先权，通过 援引将其全部公开并入本文。
【主权项】
1. 式(I)化合物巧 其中在标记的碳原子带有最多一个氨取代基的情况下*指定R或S构型的手性中屯、， ￥1，於，护，和护是相同或不同的并且是氨，任选由〔3-〔6-环烷基或芳基取代的(：1-〔4-烧 基，或是C3-C6-环烷基； Y2是氨，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或C0R3; R3是氨，打-〔4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； Ri是氨，Ci-Cs-烷基，由径基或ORb取代的Ci-C广烷基，或 是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基； 护是C广Cs-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基； R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd;或 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:Ci-C广烷基，5-或6-元杂环基或NRKRd. 护是氨或打-(^广烷基;和 Rd是氨，CrC广烷基C3-C6-环烷基或C( =0)打烷基；或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； R3是任选经取代的Ci-Cs-烷基，或任选经取代的C3-C6-环烷基;和 R7是氨，Ci-Cs-烷基，由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的〔3-Cs-环烷基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。2. 根据权利要求1的化合物，其由式(II)代表(II) 其中 R3是Ci-C广烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。3. 根据权利要求1的化合物，其由式(III)代表阳I) 其中 R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd. r是氨;和 Rd是氨，C1-C4-烷基，或C3-C6-环烷基;或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。4. 根据权利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中Ri是由径基取代的C1-C4-烷基。5. 根据权利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中R3是Ci-Cs-烷基，其任选由下述取 代:C3-C6-环烷基或芳基，或是C3-C6-环烷基。6. 根据权利要求1的化合物，选自：其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体异 构体，溶剂化物及其组合。7. 药物组合物，包含根据权利要求1、2、3或6的化合物或衍生物和药学上可接受的载 体。8. 治疗罹患与异常和增加的TGF-的舌性有关的疾病或功能障碍的患者的方法，其包括 向患者给予有效量的至少一种式(I.a)化合物(La) 其中在标记的碳原子带有最多一个氨取代基的情况下*指定R或S构型的手性中屯、， ￥1，护，护，和护是相同或不同的并且是氨，任选由〔3-〔6-环烷基或芳基取代的(：1-〔4-烧 基，或是C3-C6-环烷基； Y2是氨，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或C0R3; R3是氨，C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； Ri是氨，C广Cs-烷基，由径基或ORb取代的Ci-C厂烷基，或 是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基； 护是C广Cs-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基； R2是Ci-Cs-烷基，其任选由下述取代:5-或6-元杂环基或NRCRd;或 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:Ci-C广烷基，5-或6-元杂环基或NRKRd. 护是氨或打-(^广烷基;和 Rd是氨，打-C广烷基,Cs-Cs-环烷基或C( =0)打烷基；或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； R3是任选经取代的Ci-Cs-烷基，或任选经取代的C3-C6-环烷基;和 R7是氨，Ci-Cs-烷基，由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的〔3-Cs-环烷基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。9. 权利要求8的方法，其中 R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd;或 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:Ci-C广烷基，5-或6-元杂环基，或NRKRd. 护是氨或打-(^广烷基;和 Rd是氨，打-如烷基或[3-(?-环烷基;或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环。10. 权利要求8或9之一的方法，其中至少一种化合物由式(II.a)代表 脚a) 其中Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。11. 权利要求8或9之一的方法，其中至少一种化合物由式(III.a)代表(IiLa) 其中 R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd. 护是氨;和 Rd是氨，C1-C4-烷基，或C3-C6-环烷基;或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。12. 权利要求8或9之一的方法，其中Ri是由径基取代的C1-C4-烷基。13. 权利要求8或9之一的方法，其中R3是Ci-Cs-烷基，其任选由下述取代:C3-C6-环烷基 或芳基，或是C3-C6-环烷基。14. 根据权利要求8的方法，其中至少一种化合物选自：其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体异 构体，溶剂化物及其组合。15. 权利要求8、9或14之一的方法，其中与异常和增加的TGF-0有关的疾病或功能障碍 是癌症。16. 权利要求15的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤或血液学恶性疾病。17. 权利要求8、9或14之一的方法，其中与异常和增加的TGF-0有关的疾病或功能障碍 是纤维化病症。18. 权利要求17的方法，其中所述纤维化病症存在于肝、肺、屯、肌、肾、皮肤或眼中。19. 权利要求18的方法，其中所述纤维化病症是青光眼。20. 权利要求8、9或14之一的方法，其中与异常和增加的TGF-0有关的疾病或功能障碍 是免疫功能障碍。21. 权利要求20的方法，其中所述免疫功能障碍是类风湿性关节炎或慢性肾同种异体 移植排斥。22. 权利要求8、9或14之一的方法，其中与异常和增加的TGF-0有关的疾病或功能障碍 是骨损失。23. 在受异常和增加的TGF-的舌性不利影响的患者中降低TGF-的舌化的方法，其包括向 患者给予至少一种式（I.a)化合物(La) 其中在标记的碳原子带有最多一个氨取代基的情况下*指定R或S构型的手性中屯、， ￥1，护，护和护是相同或不同的并且是氨，任选由〔3-〔6-环烷基或芳基取代的。-〔4-烷基， 或是C3-C6-环烷基； Y2是氨，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或C0R3; R3是氨，打-〔4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； Ri是氨，Ci-Cs-烷基，由径基或ORb取代的Ci-C广烷基，或 是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基； 护是C广Cs-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基； R2是Ci-Cs-烷基，其任选由下述取代:5-或6-元杂环基或NRCRd;或 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:Ci-C广烷基，5-或6-元杂环基或NRKRd. 护是氨或打-(^广烷基;和 Rd是氨，CrC广烷基C3-C6-环烷基或C( =0)打烷基；或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； R3是任选经取代的Ci-Cs-烷基，或任选经取代的C3-C6-环烷基;和 R7是氨，Ci-Cs-烷基，由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的〔3-Cs-环烷基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合， 所给予的量足W降低或抑制潜在TGF-巧皮凝血酶敏感素 I(TSPl)活化。24. 权利要求22的方法，其中 R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd;或 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:Ci-C广烷基，5-或6-元杂环基，或NRKRd. 护是氨或打-(^广烷基;和 Rd是氨，打-如烷基或[3-(?-环烷基;或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环。25. 权利要求23或24之一的方法，其中至少一种化合物由式(II.a)代表(化a) 其中 Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。26. 权利要求23或24之一的方法，其中至少一种化合物由式(III.a)代表(IILa) 其中 R2是Ci-Cs-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NRERd. 护是氨;和 Rd是氨，C1-C4-烷基，或C3-C6-环烷基;或 R。和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环； 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体 异构体，溶剂化物及其组合。27. 权利要求23或24之一的方法，其中Ri是由径基取代的Ci-C广烷基。28. 权利要求23或24之一的方法，其中R3是Ci-Cs-烷基，其任选由下述取代:C3-C6-环烧 基或芳基，或是C3-C6-环烷基。29. 根据权利要求23的方法，其中至少一种化合物选自：其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，気化形式，放射性标记的形式，立体异 构体，溶剂化物及其组合。
【专利摘要】本公开涉及化合物、组合物和方法，其通过抑制转化生长因子β(TGF-β)的活性来治疗疾病。更特别地，公开的化合物、组合物和方法用于通过抑制潜在TGF-β转化为活性TGF-β来治疗某些癌症(例如多发性骨髓瘤，血液学恶性疾病)，与过度TGF-β活性有关的疾病包括纤维化，皮肤结瘢，免疫功能障碍，和骨损失。还提供预防在病理中TGF-β活化的方法，包括给药化合物，其量足以抑制潜在TGF-β通过凝血酶敏感素1(TSP1)转化为活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纤维化、骨损失和免疫功能障碍。
【IPC分类】A61K38/06
【公开号】CN105658229
【申请号】
【发明人】M·J·苏图, J·E·墨菲-乌尔里希
【申请人】南方研究所, Uab研究基金会
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年5月9日