二氧化氯前体，诸如一种或多种含二氧化氯的复合物和/或一种或多种含亚 氯酸盐的组分和/或一种或多种能够在水性介质中分解或被分解以形成二氧化氯的其它实 体。美国专利No. 5,424,078( 1995年6月13日颁布）公开一种形式的稳定化二氧化氯和用于 产生其的方法，所述稳定化二氧化氯可用作水性溶液的防腐剂并且用于本发明的局部组合 物中。某些稳定化二氧化氯产物的制造或产生描述于美国专利No. 3,278，447中。可用于本 发明实践中的可商购获得的稳定化二氧化氯是以商标名Purogene?或Purite?出售的 Norman，OK的BioCide International公司的专有稳定化二氧化氯。其它适合的稳定化二氧 化氯产物包括由Rio Linda Chemical Company公司以商标DuraKlor出售的稳定化二氧化 氯产物和由International Dioxide公司以商标Antheium Dioxide出售的稳定化二氧化氯 产物。
[0074]适合的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁 基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂，如m)TA和柠檬酸。
[0075] 适合的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。
[0076]适合与本发明一起使用的缓冲剂包括但不限于醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、 磷酸盐缓冲液、乳酸缓冲液和硼酸盐缓冲液。
[0077]适合的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇 酯。
[0078] 另外的药学活性化合物
[0079] 在一个实施方式中，在治疗、改善或减少萎缩性皮肤瘢痕形成中有效的仅有的药 学活性化合物是PGF 2α类似物，诸如PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟 前列素和其药学上可接受的盐，及此类化合物或盐的任何组合。
[0080] 在另一个实施方式中，有效治疗、改善或减少萎缩性皮肤瘢痕形成的PGF 2α类似 物当局部施加时与已知在减少由于皮肤血管扩张导致的皮肤红斑中药学上有效的α-l肾上 腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂组合。这些包括试剂，诸如但不限于羟甲唑 啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米 多君、溴莫尼定和其药学上可接受的盐，及此类化合物或盐的任何组合。
[0081] 在又一个实施方式中，一种或多种另外的药学活性成分包含在本发明的组合物 中。另外的活性成分可包括任何药学活性成分。例如，一种或多种另外的药学活性成分可包 括但不限于抗细菌剂、驱肠虫剂、抗氧化剂、留体抗炎剂、非-留体抗炎剂、抗血管生成剂及 视黄酸衍生物。
[0082] 剂量
[0083] 本发明化合物的有效量的剂量和给药频率可通常在临床前和临床试验期间由受 训的医学专业人员确定。剂量和给药频率取决于多种因素，诸如本发明的化合物的治疗活 性、特定局部组合物的特征及正在治疗的皮肤萎缩性瘢痕形成的性质、起因、位置、特性和 严重程度。
[0084] 通常，上文所述的活性化合物基于组合物的总重量以约0.001 %、0.0015 %、 0·004%、0·03%、0·05%、0·1%、0·2%、0·25%、0·3%、0·35%、0·4%或 0.5%的最小量存 在于本发明的组合物中。通常，上文所述的活性化合物基于组合物的总重量以约5%、4%、 3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%或0.6%的最大量存在于本发明的组合物中。例如，当前 用于眼用溶液中以治疗青光眼的PGF 2α类似物的一些适合剂量为0.0015 %、0.004%、 0.005%和 0.03%。
[0085] 局部施用
[0086] 本发明的药物组合物可以本领域已知的任何方式直接施加至皮肤受影响区域。例 如，溶液可通过棉签施加或可喷洒。混悬剂或乳剂可用q_尖或敷药棒或通过用一根或多根 手指将本发明的组合物简单铺展在受影响区域上来施加。优选地，本发明的药物组合物仅 施加至皮肤，并且不施用至眼或其它粘膜。
[0087] 通常，施加至受影响皮肤区域的本发明的局部组合物的量的范围为约0.0 OOlg/ cm2的皮肤表面积至约0.01 g/cm2、优选0.001 g/cm2至约0.003g/cm2的皮肤表面积。通常，推 荐在治疗期间每天施加一至四次。例如，所述药物组合物可每天一次、每天两次、每天三次 或每天四次施加至受影响区域。
[0088] 各种各样的定义
[0089]应理解本发明涵盖每一个最小值与最大值组合以产生所有可行范围的实施方式。 例如，基于组合物总重量，（1)拉坦前列素或其药学上可接受的盐或（2)曲伏前列素或其药 学上可接受的盐可以约〇. 001 %至约5 %、优选约0.005 %至约1 %或更优选约0.0015 %至约 0.5%的量存在于本发明的组合物中。
[0090] 实施例
[0091]图IA描绘了在治疗前50岁男性的腹上存在的继发于皮肤病学手术的6月龄萎缩性 皮肤瘢痕。在开始用PGF 2α类似物局部治疗之前3至4个月期间，瘢痕在结构或外观上没有 性质上的变化。检查瘢痕揭示瘢痕基底的皮肤变薄连同由于皮下血管网可见性增加导致的 红斑、和瘢痕组织与正常周围皮肤之间的尖锐过渡或边界。然后用局部0.004%曲伏前列素 的水溶液治疗瘢痕，将所述局部0.004%曲伏前列素的水溶液每天一次用数字式仪器按摩 到瘢痕表面上，持续数周。图IB至图IJ描绘了治疗期间同一瘢痕一周间隔的外观。注意到经 9周的治疗瘢痕萎缩性区域的纤维化和变厚逐渐增加。还明显的是红斑减少及瘢痕组织与 正常周围皮肤之间可见的更平滑的过渡。在8周，正常出现的朗格尔氏线(Langer lines)明 显地跨过先前的瘢痕皮肤的范围。在所有时间点，周围皮肤显示没有瘢痕瘤形成、萎缩或色 素沉着的证据。在治疗间隔期间或之后没有注意到其它不良反应。
【主权项】
1. 一种治疗需要其的人的萎缩性皮肤瘢痕形成的方法，所述方法包括将包含治疗有效 量的前列腺素 F 2-a(PGF 2a)、PGF 2α类似物或其组合与药学上可接受的载体的药物组合 物局部施用至所述萎缩性皮肤瘢痕形成的位点。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述PGF 2α类似物是拉坦前列素、曲伏前列素、比 马前列素或他氟前列素。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述PGF 2α和PGF 2α类似物的浓度为所述组合物 的约0.001重量％至0.20重量％。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含UVA/UVB防晒霜。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述UVA/UVB防晒霜具有10至75+的SPF范围或2+至 8+的UVA保护级别范围。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物或其药学上可接受的盐、及其组合。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似 物是羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨 酸米多君、米多君或溴莫尼定。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含保湿剂。9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是缓释媒介物制剂。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述缓释媒介物制剂是脂质体、纳米球、凝胶、软 膏剂或乳剂。11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物在经皮胶原诱导疗法、烧蚀激光 治疗、非烧蚀激光治疗、擦皮术疗法、施加人羊膜移植物、化学脱皮术、施加半闭合性硅酮基 软膏剂、凝胶或薄片或其它弹性加压包扎、施加三氯乙酸、注射皮肤填充物或移植自体成纤 维细胞至萎缩性瘢痕形成的区域之前、期间或之后施用。
【专利摘要】本发明要求保护治疗人萎缩性皮肤瘢痕形成的方法。所述方法涉及直接局部施加治疗量的前列腺素F2-α(PGF？2α)或PGF？2α类似物至萎缩性瘢痕形成区域。
【IPC分类】A61K31/5575
【公开号】CN105658221
【申请号】
【发明人】沃伦·J·舍雷尔
【申请人】高德美国际公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年9月26日