ομπι的范围内。任选地包含乳化剂以改善稳定 性。当水是分散相且油是分散介质时，乳剂被称为油包水乳剂。当油以液滴的形式在液滴形 式的整个水相中分散时，乳剂被称为水包油乳剂。这两个都可用作本发明方法中的载体。可 用作局部载体的乳剂诸如乳膏剂、软膏剂和洗剂及其制备公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，282_291(Alfonso R.Gennaro编辑，第 19版，1995)中。
[0053] 在一个实施方式中，药学上可接受的载体是凝胶。凝胶是含有与液体互渗透的无 机颗粒(通常是小无机颗粒)或有机分子(通常是大有机分子)的混悬液的半固体系统。当凝 胶团包含小的离散无机颗粒的网络时，其被鉴定为双相凝胶。单相凝胶由均匀分布于整个 液体中的有机大分子组成，使得分散的大分子与液体之间不存在显著的边界。适用于本发 明的凝胶是本领域已知的，并且可为双相或单相系统。适合的凝胶的一些实例公开于 Remington:The Science and Practice of Pharmacy，1517_1518(Alfonso R.Gennaro编 辑，第19版，1995)中。其它适于与本发明一起使用的凝胶公开于美国专利No . 6，387，383 (2002年5月14日颁布）；美国专利No. 6,517,847(2003年2月11日颁布）；和美国专利No. 6， 468,989(2〇〇2年10月 22日颁布）中。
[0054]可使用的胶凝剂包括本领域技术人员已知的那些胶凝剂，诸如化妆品行业和制药 行业中常用的亲水胶凝剂和水醇胶凝剂。适合的亲水胶凝剂或水醇胶凝剂包括 "C^RBOPOL?" (B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio) , ctHΥΡΑΝ?" (Kingston Tec hnologies，Dayton，N.J. )、"NAXflOS.OL?.:" (Aqua I on ,Wilmington，Del·)、 "KLUCEL?，，（Aqual〇n，Wilmingt〇n，Del ·)或"STABILEZE?，，（ISP Technologies， Wayne,N.J.)〇
[0055] "CARBOPOL?"是多种交联的丙烯酸聚合物之一，给出其常用名称是卡波姆。 "卡波姆"是可分散但不可溶于水中的各种聚合酸的USP名称。当酸性分散液用碱中和时，形 成透明稳定的凝胶。优选的卡波姆是卡波姆934P，因为其呈生理惰性并且不是主要的刺激 物或致敏物质。其它的卡波姆包括910、940、941和1342。
[0056]卡波姆溶于水中并在用碱性材料诸如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺碱 中和后形成透明或轻微混浊的凝胶。" KLUCEL⑧"是分散于水中并在完全水合后形成均 匀凝胶的纤维素聚合物。其它适合的胶凝剂包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交 联聚合物、PVM/MA共聚物或其组合。
[0057]在一个实施方式中，所述组合物中胶凝剂的最小量为约0.5%、更优选约0.75%、 且最优选约1 %。在另一个优选的实施方式中，所述组合物中胶凝剂的最大量为约2%、更优 选约1.75%且最优选约1.5%。
[0058] 在另一个实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是软膏剂。软膏剂是 几乎不含(如果有的话)水的含油半固体。优选地，软膏剂是基于烃的，诸如蜡、凡士林或胶 凝矿物油。适用于本发明的软膏剂是本领域熟知的并且公开于Remington : The Science and Practice of Pharmacy，1585_1591(Alfonso R.Gennaro编辑，第 19版，1995)中。
[0059] 药物载体还可为乳膏剂。乳膏剂是乳剂，即包括至少两个不混溶相的分散系统，一 个相以液滴形式分散于另一个相中，其直径通常在〇. Iym至IOOMi的范围内。任选地包含乳 化剂以改善稳定性。
[0060] 例如，药物载体的PH值用碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾)或胺碱(诸如三甲胺)进行 调节。所述PH值还可用酸(诸如盐酸或乙酸）调节。在一个实施方式中，当将载体稀释十倍 时，载体的最小pH值为约5、优选5.5且最优选6.2。当将载体稀释十倍时，载体的最大pH值为 约8、优选约7.5、更优选7且最优选约6.8。每个最小pH值可与每个最大pH值组合以产生各种 pH范围。例如，pH值可最小为6.2且最大为7.5。
[0061] 以上给出的pH值是如果所述组合物用水稀释十倍出现的那些pH值。没必要将所述 组合物稀释十倍来获得PH值。在实践中，所述组合物可被稀释为使得pH能够被测量的任何 值。例如，所述组合物可被稀释约五倍至约二十倍。
[0062] 本发明的水性局部组合物
[0063] 在另一个实施方式中，可用于本发明的局部组合物中的局部载体是水溶液或混悬 剂，优选水溶液或混悬剂。溶液和混悬剂是熟知的适用于本发明的局部载体。适用于本发明 的水性局部组合物公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1563-1576(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中。其它适合的水性局部载体系统公开于美 国专利No .5,424,078( 1995年6月 13 日颁布）；Νο· 5,736,165( 1998年4月7 日颁布）；No .6， 194,415(2001年2月27 日颁布）；No .6,248,741 (2001 年6月19 日颁布）；No .6,465,464(2002 年10月15日颁布）中。
[0064] 张度-调节剂可包含在本发明的水性局部组合物中。适合的张度-调节剂的实例包 括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋糖、甘油和丙二醇。张度剂的量可根据组合物的所 需性质而广泛变化。在一个实施方式中，张度-调节剂以组合物的约0.5重量％至约0.9重 量％的量存在于水性局部组合物中。
[0065] 本发明的水溶液的粘度可为任何方便的粘度，并且可通过添加粘度调节剂调节， 所述粘度调节剂例如但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤 维素或羟乙基纤维素。在一个实施方式中，本发明的水性局部组合物具有范围为约15cp S至 约25cps的粘度。
[0066] 在一个优选的实施方式中，本发明的水性局部组合物是等渗盐水溶液，其任选地 包含诸如苯扎氯铵或二氧化氯的防腐剂、诸如聚乙烯醇的粘度调节剂和/或诸如柠檬酸钠 和柠檬酸或乙酸钾和乙酸的缓冲系统。
[0067] 赋形剂
[0068]本发明的局部组合物可另外包含药学上可接受的赋形剂，诸如Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro 编辑，第 19 版，1995) ;Ghosh， Τ·Κ·等Transdermal and Topical DrugDelivery Systems，1997中列出的那些赋形剂，包 括但不限于保护剂、吸附剂、缓和剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂和 表面活性剂。赋形剂是组合物中不实质性影响组合物基本性质的非活性和非必需成分。
[0069] 适合的保护剂和吸附剂包括但不限于撒布粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲聚硅氧烷、 硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶和其它芦荟产品、维生素E油、尿囊素、甘油、凡士林和氧化锌。
[0070] 适合的缓和剂包括但不限于苯偶姻、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯 醇。
[0071] 适合的软化剂包括但不限于动物的和植物的脂肪和油、肉豆蔻醇、明矾和乙酸铝。
[0072] 适合的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、季铵化合物，诸如苯扎氯 铵、苄索氯铵、溴棕三甲胺、地喹氯铵和西吡氯铵;汞剂，诸如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞； 醇剂，例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇;抗细菌酯，例如对羟基苯甲酸酯;及其它抗微生物剂， 诸如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
[0073] 二氧化氯(ClO2)，优选稳定化二氧化氯，是适合与本发明的局部组合物一起使用 的防腐剂。术语"稳定化二氧化氯"是工业和本领域技术人员所熟知的。稳定化二氧化氯包 括一种或多种