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【专利说明】用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素 F2a及其类似物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张 2013年9月26日提交的美国临时专利申请序列号61/960,740的优先 权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明总体涉及用于治疗、抑制和减少需要此类治疗的人的皮肤萎缩性瘢痕形成 的组合物和方法。更具体地，本发明描述了用于局部治疗、抑制和减少需要此类治疗的人的 萎缩性皮肤瘢痕形成的方法和含前列腺素 F 2a(PGF 2α)类似物的药学活性组合物。
【背景技术】
[0004] 皮肤瘢痕是纤维组织或纤维化的区域，在损伤后其替代正常皮肤。瘢痕由机体的 生物伤口修复过程产生。损伤后，凝块或临时伤口基质形成。被称为成纤维细胞的特化细胞 迀移至临时伤口基质处并用于闭合伤口。这通过由成纤维细胞产生胞外胶原实现。尽管瘢 痕组织的胶原组成类似于其替换的组织，但瘢痕组织的胶原纤维通常可变表达并且以平行 方向而不是正常皮肤组织的"方平组织(basket weave)"定向来组织和交联。此外，皮肤瘢 痕组织不含有正常皮肤中存在的皮肤附件结构诸如毛囊、皮脂腺和汗腺。
[0005] 由于成纤维细胞可变表达或过表达胶原，皮肤瘢痕可呈现不同的表型。这些表型 包括萎缩性(或营养不良的)瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕瘤。
[0006] 萎缩性瘢痕具有位于周围皮肤表面下方的凹陷或下凹的外观(又叫做"凹陷瘢痕 形成"）。在由于损伤连同新胶原纤维在瘢痕基部产生不足而引起的诸如脂肪或肌肉的底层 结构损失时它们发生。萎缩性瘢痕形成通常与痤疮、感染（如：水痘带状疱疹(Varicella zoster)或葡萄球菌(Stapphylococcus ))、手术或意外创伤相关。萎缩性瘢痕通常表现为红 色，这是由于皮肤变薄和下面的毛细管网可见性增加导致。
[0007] 增生性瘢痕形成在成纤维细胞在愈合过程中过度产生胶原时发生。这导致瘢痕凸 起高于周围皮肤。增生性皮肤瘢痕在手术伤口闭合或创伤性皮肤损伤之后是常见的。
[0008] 瘢痕瘤被认为是一种更严重形式的增生性瘢痕形成。瘢痕瘤持续长成大的良性肿 瘤。瘢痕瘤在深肤色人群中更常见。它们可发生于手术、创伤、痤疮或身体穿孔后。它们倾向 于出现在肩膀和胸腔上，并且在由肉芽组织闭合的伤口（又名第二期愈合）中更常见。该说 明书的剩余部分将限于讨论萎缩型皮肤瘢痕及其治疗。
[0009] 因为具有萎缩性皮肤瘢痕形成的患者寻求改善其皮肤的外观和质地，故已经研发 出解决该问题的治疗。治疗萎缩性瘢痕形成背后的临床目标是物理提高瘢痕形成的凹陷区 域至与周围皮肤相同的物理水平，因此使得在瘢痕与正常皮肤之间有更平滑的过渡。当前 使用的治疗包括可注射的软组织填充物、胶原诱导疗法、皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法、 激光治疗和移植自体成纤维细胞。
[0010]可注射的皮肤填充物是被注射到萎缩性瘢痕的凹陷区域内的物质。当前被批准的 用作填充剂的物质由胶原、透明质酸、聚-L-乳酸、具有牛胶原的聚甲基丙烯酸甲酯、羟基磷 灰石钙或自体成纤维细胞组成。尽管这些物质的注入导致萎缩瘢痕表面上的改善，但这种 作用是暂时的并且随着时间推移患者需要重复注射。填充物的另外的副作用包括不平的皮 肤轮廓和变应性反应。
[0011]胶原诱导疗法根本的原理是在萎缩性瘢痕的基部刺激成纤维细胞以产生试图填 充下凹区域的胶原。胶原诱导疗法使用通常经由直接施加至瘢痕的微针滚轮施用的微针刺 技术。这种治疗在皮肤中产生小刺痕，所述小刺痕用于刺激成纤维细胞响应于创伤产生胶 原。然后胶原将用于增厚瘢痕基底，使其升高至周围正常皮肤水平。胶原诱导疗法已经获得 了不同程度的成功。在所述过程期间除了疼痛之外，风险包括感染和出血。另外地，通常需 要多次治疗。
[0012] 皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法包括施加完全浓度的三氯乙酸至萎缩性瘢痕。该 酸产生局部皮肤化学损伤。与胶原诱导疗法类似，CROSS疗法试图使用靶向损伤来刺激成纤 维细胞以增加受损区域的胶原产生。风险包括感染并且通常需要多次治疗。
[0013] 用二氧化碳或Er: YAG激光进行的烧蚀激光治疗也用于治疗萎缩性皮肤瘢痕。激光 治疗背后的原理是使萎缩性瘢痕的凹陷边界与正常的周围皮肤之间的过渡平滑。这用于使 得结疤的皮肤区域看起来更不明显。激光还可用于治疗萎缩性瘢痕的基底。基本原理是激 光损伤将刺激成纤维细胞产生然后填充受损区域的胶原。不幸的是，激光治疗是疼痛的，需 要多次治疗并且可能非常昂贵。
[0014] 当前没有不涉及局部、创伤-诱导刺激成纤维细胞产生胶原的可用的治疗萎缩性 皮肤瘢痕的医学疗法。本发明描述了用于经由使用局部施加在药学上适合的媒介物中掺混 的PGF 2α类似物刺激成纤维细胞胶原产生来治疗人萎缩性皮肤瘢痕的方法和组合物。
【发明内容】
[0015] 本发明提供用于通过经由局部施加治疗有效量的组合物至萎缩性瘢痕持续足够 的时间段而刺激成纤维细胞胶原产生来治疗、减少或抑制人的萎缩性皮肤瘢痕形成的方法 和此类组合物。成纤维细胞胶原产生可通过刺激细胞FP受体而得以刺激。所述组合物包括 一种在药学上适合的媒介物中掺混的PGF 2α类似物或在药学上适合的媒介物中掺混的PGF 2α类似物的有效组合。
[0016] 本发明的PGF 2α类似物包括PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟 前列素，并且通常以约0.001重量％至〇. 5重量％的量单独存在或组合存在于组合物中。另 一个优选的浓度是组合物的〇. 001重量％至〇. 20重量％。
[0017] 所述组合物还可包含防晒霜、防晒剂、保湿剂、防腐剂、抗细菌剂、驱肠虫剂、抗氧 化剂、留体抗炎剂、非-留体抗炎剂、抗血管生成剂和视黄酸衍生物。
[0018] 所述组合物可被配制为凝胶剂、乳剂、软膏剂、喷雾剂、水溶液或混悬剂、脂质体或 纳米球。
[0019] 为了治疗与萎缩性瘢痕相关的红斑，所述组合物还可包含已知引起血管缩窄的α-1肾上腺素能激动剂(adrenergic agonist)或α-2肾上腺素能激动剂，诸如轻甲唑啉、四氢 P坐啉、萘甲唑林(nephazoline)、赛洛唑啉、苯福林(phenylepherine)、甲氧明、美芬丁胺、间 轻胺、脱甘氨酸米多君(desglymidodrine)、米多君、溴莫尼定和其药学上可接受的盐，及此 类化合物或盐的任何组合。
[0020] 本文所述的方法和组合物可在施用已制定的用于萎缩性瘢痕形成的护理标准疗 法(standard-of-care therapies)，诸如但不限于可注射的软组织填充物、胶原诱导疗法、 皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法、硅酮薄片或凝胶、加压包扎和激光治疗之前、期间或之后 使用。
[0021] 在一个实施方式中，本发明涉及一种通过局部施用包含治疗有效量的前列腺素F 2_a(PGF 2a)、PGF 2α类似物或其组合与药学上可接受的载体的药物组合物至萎缩性皮肤 瘢痕形成位点来治疗需要其的人萎缩性皮肤瘢痕形成的方法。优选地，PGF 2α类似物是拉 坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟前列素。PGF 2α和PGF 2α类似物浓度优选为组合 物的约0.001重量％至〇. 20重量％。
[0022]所述药物组合物还可包含SPF(防晒系数)范围为10至75+或UVA保护级别范围为2+ 至8+的UVA/UVB防晒霜。所述药物组合物还可包含α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能 类似物或其药学上可接受的盐及其组合。优选的α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类 似物是羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘 氨酸米多君、米多君和溴莫尼定。
[0023] 所述药物组合物还可包含保湿剂。所述药物组合物还可为缓释媒介物制剂，诸如 脂质体、纳米球、凝胶、软膏剂或乳剂。
[0024] 所述药物组合物可在经皮胶原诱导疗法、烧蚀激光治疗、非烧蚀激光治疗、擦皮疗 法、施加人羊膜移植物、化学脱皮术、施加半闭合性硅酮基软膏剂、凝胶或薄片或其它弹性 加压包扎、施加三氯乙酸、注射皮肤填充物或移植自体成纤维细胞至萎缩性瘢痕形成