区域 之前、期间或之后施用。
[0025] 本发明这些和其它方面将通过阅读以下详述和所附权利要求更容易理解。
【具体实施方式】
[0026] 由于皮肤损伤和成纤维细胞沉积胞外胶原于伤口位点处导致皮肤瘢痕形成发生。 特征在于位于周围皮肤表面下方的凹陷或下凹的皮肤瘢痕形成被称为萎缩性瘢痕形成。当 由于伴有新胶原纤维在瘢痕基部产生不足的损伤而底层结构诸如脂肪或肌肉损失时出现 萎缩性瘢痕。萎缩性瘢痕形成通常与痤疮、感染(如:水痘带状疱疹或葡萄球菌）、手术或意 外创伤相关。萎缩性瘢痕通常表现为红色，这是由于皮肤变薄和下面的毛细管网可见性增 加导致。治疗萎缩性瘢痕的目标集中于通过使用可注射的填充剂或试图经由创伤性技术 (诸如经皮微针刺、化学损伤和激光损伤)刺激成纤维细胞产生胶原，来升高瘢痕的凹陷区 域至周围正常皮肤的水平。
[0027]前列腺素F 2a(PGF 2α)及其类似物通过刺激细胞FP受体起作用并且对在正常和 病理状态下的成纤维细胞和胞外环境具有深刻的影响。
[0028]图1:PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素的结构。
[0030] 在眼科学中，PGF 2α类似物诸如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列 素已经安全用于治疗青光眼持续超过十年。正常眼压经由通过眼部的小梁和葡萄膜巩膜外 流途径适当排出水性流体维持。在细胞水平下，已显示局部施加至眼部的PGF 2α类似物刺 激基质金属蛋白酶的激活，从而导致用于房水的葡萄膜巩膜外流途径的胞外基质重塑。基 质金属蛋白酶是用于分解胞外基质组分的酶。在眼部，该PGF 2α类似物-诱导的胞外基质重 塑降低了对通过葡萄膜巩膜途径的水性流动(aqueous flow)的耐受性，导致眼内压降低。 此外，已在细胞培养物中证实PGF 2α类似物影响人皮肤成纤维细胞的生长。
[0031] 在博莱霉素诱导的系统性硬化病(Sc)的小鼠模型中，皮肤(Sc)成纤维细胞产生胶 原的机制是复杂的。在该模型中，胶原产生需要酶纤溶酶-α2_抗纤溶酶(α2ΑΡ)结合至酶脂 肪甘油三酯脂酶(ATGL) t3C^AP-ATGL复合物然后激活钙非依赖性磷脂酶A2(iPLA(2))产生 PGF 2cuPGF 2α然后刺激(Sc)成纤维细胞产生转化生长因子f3(TGFf3) JGFI3然后用于刺激胶 原产生和纤维化。最近发现在具有突变形式的α2ΑΡ的一个品系的小鼠中，博莱霉素-诱导的 由（Sc)成纤维细胞产生胶原被减弱。然后发现在该突变(Sc)成纤维细胞品系中纤维化（BP 胶原产生）可通过施用外源PGF 2α重新建立。外源PGF 2α然后逆转所述减弱并且这导致皮 肤增厚和纤维化。然而，该研究没有提出特定PGF 2α类似物对模型系统的效果。
[0032] PGF 2α的促纤维化性质的另一个实例已由Bastiaansen-Jenniskens等在骨关节 炎的人培养物模型中证明。这些研究人员发现在培养物中，PGF 2α而不是转移生长因子β刺 激滑膜成纤维细胞胶原产生、细胞增殖和细胞迀移。
[0033]鉴于这些实例，现在已经发现局部施加 PGF 2α类似物也可有效地治疗和减少人的 萎缩性皮肤瘢痕。萎缩性瘢痕可能由成纤维细胞组成，由于未知的酶促突变或转移，所述成 纤维细胞不能产生足够量的胶原。然后经由施用外源PGF 2α或PGF 2α类似物"拯救"胶原产 生。还可能的是，外源PGF 2α或PGF 2α类似物仅刺激胶原在萎缩性皮肤瘢痕内所含的其它 (otherwise)正常成纤维细胞中表达。这些促纤维化机制是推测的，因为尚未研究成纤维细 胞在各种形式的皮肤瘢痕中进行的特异性生物化学补足。
[0034]通过使用本发明的组合物给予的萎缩性皮肤瘢痕形成改善的实例包括：
[0035] a.瘢痕基底凹陷减少；
[0036] b.先前瘢痕萎缩区域可见增强的纤维化；
[0037] c.瘢痕组织与周围正常皮肤之间界限的过渡更平滑；
[0038] d.瘢痕组织的着色改善和红斑减少。
[0039] 可以预期本发明所述的方法和组合物可与常见的萎缩性瘢痕形成方法和治疗（当 前包括皮肤病学"护理标准"）结合使用。这些方法和治疗包括但不限于CROSS疗法、胶原诱 导疗法、烧蚀激光治疗和非烧蚀激光治疗、皮肤填充物、擦皮术和自体成纤维细胞移植。
[0040] 本文所述的方法和组合物可在施用使用完全浓度的三氯乙酸的CROSS疗法或施用 使用皮肤微针刺(利过诸如但不限于微针皮肤滚轮的设备）的胶原诱导疗法之前、期间或之 后使用。在这种情况下，经由微针刺或施加三氯乙酸进行的胶原诱导疗法可改善药物递送 至萎缩性瘢痕中的成纤维细胞并可与PGF 2α类似物协同起作用以促进成纤维细胞产生胶 原。
[0041] 本文所述的方法和组合物可在施用萎缩性皮肤瘢痕的烧蚀激光治疗或非烧蚀激 光治疗之前、期间或之后使用。非烧蚀激光治疗包括使用激光，诸如但不限于585nm脉冲染 料激光、1320nmNd:YAG激光或1540nmEr:Glass激光 。
[0042] 本文所述的方法和组合物可在施用萎缩性皮肤瘢痕的擦皮术疗法之前、期间或之 后使用。在这种情况下，推测擦皮术可改善药物递送并且PGF 2α类似物可与激光治疗协同 起作用以促进成纤维细胞产生胶原。
[0043] 本文所述的方法和组合物可在注射皮肤填充物（诸如但不限于胶原、透明质酸、 聚-L-乳酸、具有牛胶原的聚甲基丙烯酸甲酯、或羟基磷灰石钙）之前、期间或之后使用。可 以预期，所述的组合物将有助于叠加在填充物上的成纤维细胞产生胶原并将降低或消除对 重复注射的需要。
[0044] 本文所述的方法和组合物可在移植用于治疗萎缩性皮肤瘢痕的自体成纤维细胞 之前、期间或之后使用。在这种情况下，推测包含PGF 2α类似物的组合物还可有效刺激胶原 从自体移植的成纤维细胞中产生。
[0045] 增生性瘢痕常用叠加的硅酮薄片、凝胶或加压包扎治疗以帮助使瘢痕胶原变平并 促进瘢痕与周围正常皮肤之间的平滑过渡。本文所述的方法和组合物可在施加硅酮薄片、 凝胶或加压包扎之前、期间或之后使用以帮助使胶原变平并促进瘢痕与周围正常皮肤之间 的平滑过渡。
[0046] 为了治疗与萎缩性瘢痕相关的红斑，所述组合物还可包含已知引起血管缩窄的α-1肾上腺素能激动剂或α-2肾上腺素能激动剂，诸如羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑 啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定和其药学上可接 受的盐及此类化合物或盐的任何组合。
[0047] 在另一个实施方式中，所述组合物还可包含防晒霜、防晒剂、保湿剂、防腐剂、抗细 菌剂、驱肠虫剂、抗氧化剂、留体抗炎剂、非-留体抗炎剂、抗血管生成剂和视黄酸衍生物。
[0048] 药学上可接受的载体
[0049] 在一个实施方式中，将本发明的化合物通过包含药学上可接受的局部载体的组合 物递送至皮肤的受影响区域。如本文所用，药学上可接受的组合物是可施加至皮肤表面用 于局部递送药剂或医药的任何组合物。本发明的局部组合物可根据本领域熟知的方法制 备。例如，减少皮肤萎缩性瘢痕形成的活性化合物可通过标准参考文本诸如Remington = The Science and Practice of Pharmacy , 1577-1591 ,1672-1673,866-885(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995) ;Ghosh，T.K.等Transdermal and Topical Drug Delivery SyStemS(1997)中提供的方法与局部载体组合。
[0050] 用于局部递送本发明的化合物的局部载体可为本领域已知的用于局部施用药剂 的任何药学上可接受的载体。局部载体的一些实例包括溶剂，诸如多元醇或水;混悬剂;乳 剂(水包油或油包水乳剂），诸如乳膏剂、软膏剂或洗剂;微乳剂;凝胶;脂质体;或粉剂。
[0051] 作为局部载体的乳剂和凝胶剂
[0052] 在一个优选的实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是乳剂，如乳膏 剂、洗剂或软膏剂;或凝胶。乳剂是包括至少两个不混溶相的分散系统，一个相以液滴形式 分散于另一个相中，其直径通常在0.1 ym至?ο