出产物可以进一步研磨、磨碎或以其他方式减小成颗粒。固化的挤出物， 以及产生的各颗粒，包含于基质中的一种或多种活性成分的固体分散体，优选固体溶液，所 述基质包含或由下列构成:一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种药学上可接受的 表面活性剂。当颗粒不含任何表面活性剂时，上述药学上可接受的表面活性剂可以添加至 颗粒且与颗粒掺合。挤出产物也可以与其他一种或多种活性成分和/或一种或多种添加剂 掺合，然后研磨或磨碎成颗粒。颗粒可以进一步加工成合适的固体口服剂型。
[0044] 经由喷雾干燥的溶剂蒸发的方法提供允许在较低温度下加工性的优势（如果需 要），并且允许对过程进行其他修改，以进一步改善粉末特性。喷雾干燥的粉末然后可以进 一步配制（如果需要），且最终药物产品就胶囊、片剂或任何其他固体剂型是否是期望的而 目是灵活的。
[0045] 示例性的喷雾干燥方法和喷雾干燥设备描述于K. Masters，SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press，New York，第4版，1985)中。适合于本发明的喷雾干燥装置的 非限制性实例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc.，Buchi Labortechnik AG和Spray Drying Systems，Inc制造的喷雾干燥器。喷雾干燥方法通常涉及将液体混合物 破裂成小液滴和在容器(喷雾干燥装置）中从液滴迅速去除溶剂，其中存在用于从液滴蒸发 溶剂的强大驱动力。雾化技术包括，例如，双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。用于溶剂蒸发 的强驱动力可以，例如，通过在喷雾干燥装置中将溶剂的分压在干燥液滴的温度下保持在 远低于溶剂的蒸气压下而提供。这可以通过以下实现：（1)将喷雾干燥装置中的压力保持在 部分真空；（2)将液滴与温暖的干燥气体(例如，加热的氮气)混合;或(3)两者。
[0046] 可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计，使得液滴到它们到达装置 壁时足够干燥。这有助于确保干燥的液滴基本上是固体，并且可以形成微细粉末，并且不粘 附至装置壁。喷雾干燥的产物可以通过手动、气动、机械或通过其他合适的方式去除材料来 收集。达到干燥的优选水平的实际时间长度取决于液滴的大小、制剂和喷雾干燥器操作。固 化之后，固体粉末可以停留在喷雾干燥室额外时间（例如，5-60秒），以进一步从固体粉末蒸 发溶剂。在固体分散体离开干燥器时其中的最终溶剂含量优选在足够低的水平，以便改善 最终产物的稳定性。例如，喷雾干燥的粉末的残留溶剂含量可以是小于2重量％。高度优选 地，残留溶剂含量在国际协调会议（ICH)指南（International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines)中记载的限值内。此外，使喷雾干燥的组合物经受进一 步干燥以便将残留溶剂降低至甚至更低水平可以是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包 括，但不限于，流化床干燥、红外线干燥、滚筒式干燥、真空干燥以及这些和其他方法的组 合。
[0047] 如上述固体挤出物，喷雾干燥的产物含有于基质中的一种或多种活性成分的固体 分散体，优选固体溶液，所述基质包含或由下列构成:一种或多种亲水性聚合物和任选的一 种或多种药学上可接受的表面活性剂。当喷雾干燥的产物不含任何表面活性剂时，上述药 学上可接受的表面活性剂可以在进一步处理之前添加至喷雾干燥的产物且与喷雾干燥的 产物掺合。
[0048] 在供入喷雾干燥器之前，一种或多种活性成分(例如，化合物1或化合物1和至少另 一种抗HCV剂的组合）、一种或多种亲水性聚合物以及其他任选活性成分或赋形剂，诸如一 种或多种药学上可接受的表面活性剂，可以溶解在溶剂中。合适的溶剂包括，但不限于，烷 醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物）、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如，乙 醇/水混合物)或其组合。溶液也可以在供入喷雾干燥器之前预热。
[0049] 通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术生产的固体分散体可以制备成任何合适的固 体口服剂型。在一个实施方案中，通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术制备的固体分散体可 以压缩成片剂。固体分散体可以直接压缩，或者在压缩之前研磨或磨碎成颗粒或粉末。压缩 可以在压片机，诸如在两个移动冲头之间的钢模中进行。当本发明的固体组合物包含化合 物1和另一种抗HCV剂时，可分开制备各单独活性成分的固体分散体，然后在压实之前掺合 任选研磨或磨碎的固体分散体。化合物1和其他一种或多种活性成分也可以在相同的固体 分散体中制备，任选地与其他添加剂研磨和/或掺合，然后压缩成片剂。
[0050] 至少一种选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或增塑剂的添加剂可 用于压缩固体分散体。这些添加剂可以在压实之前与磨碎或研磨的固体分散体混合。各种 其他添加剂也可用于制备本发明的固体组合物，例如染料诸如偶氮染料，有机或无机颜料 诸如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料;稳定剂诸如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除 剂、针对微生物攻击的稳定剂。
[0051] 在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1(或其药学上可接受的盐)可 以与另一种抗HCV剂组合施用于HCV患者。优选地，此类处理不包括在整个治疗方案中使用 干扰素。治疗方案可以持续，例如但不限于，24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、 11、IO、9或8周。优选地，治疗方案持续，例如但不限于，12周。治疗方案也可以持续少于12 周，诸如11、1〇、9或8周。
[0052]在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，可以与化合物1(或其药学上可接受 的盐)组合的合适的抗HCV剂包括，但不限于HCV聚合酶抑制剂(例如，核苷聚合酶抑制剂或 非核苷聚合酶抑制剂）、其他HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进 入抑制剂、亲环蛋白抑制剂、CD81抑制剂、内部核糖体进入位点抑制剂或其任何组合。例如， 所述另一种抗HCV剂可以是HCV聚合酶抑制剂。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是 HCV NS5A抑制剂。
[0053]在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，所述另一种抗HCV剂还可以包括两种 或更多种HCV抑制剂。例如，所述另一种抗HCV剂可以是HCV聚合酶抑制剂和另一种HCV NS5A 抑制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是两种其他不同的HCV蛋白酶抑 制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是两种不同的HCV聚合酶抑制剂(例 如，一种是核苷或核苷酸聚合酶抑制剂并且另一种是非核苷聚合酶抑制剂，或两者均是核 苷或核苷酸聚合酶抑制剂，或两种均是非核苷聚合酶抑制剂）的组合。在又另一个实例中， 所述另一种抗HCV剂可以是HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。在又另一个实例 中，所述另一种抗HCV剂可以是HCV NS5A抑制剂和另一种HCV蛋白酶抑制剂的组合。在仍另 一个实例中，所述另一种抗HCV剂可以是两种其他HCV NS5A抑制剂的组合。
[0054] 在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接 受的盐)组合的抗HCV剂的具体实例包括但不限于，？31-7977 (?1^11^86七/^16&(1)、？31-7851 (Pharmasset/Gilead)、PSI-938 (Pharmasset/Gilead)、PF-00868554、ANA-598、 IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、 ANA598、GL59728、GL60667、BMS-790052、BMS-791325、BMS-650032、BMS-824393、GS-9132、 ACH-1095、AP-H005、A-831 (Arrow Therapeutics)、A_689 (Arrow Therapeutics)、 INX08189 (Inhibitex)、AZD2836、特拉匹韦、博赛泼维、ITMN-191 (Intermune/Roche)、 BI-201335、VBY-376、VX-500 (Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDXl36、IDX316、VX-813 (Vertex)、SCH 900518 (Schering-Plough)、TMC_435 (Tibotec)、ITMN_191 (Intermune， Roche)、MK_7009 (Merck)、IDX-PI (Novartis)、BI_201335 (Boehringer Ingelheim)、 R7128 (Roche)、MK-3281 (Merck)、MK-0608 (Merck)、PF-868554 (Pfizer)、PF-4878691 (Pfizer)、IDX-184 (Novartis)、IDX-375、PPI-461 (Presidio)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052 (BMS)、CTS-1027 (Conatus)、GS-9620 (Gilead)、PF-4878691 (Pfizer)、R05303253 (Roche)、ALS-2200 (Alios BioPharma/ Vertex)、ALS_2158 (Alios BioPharma/Vertex)、GSK62336805 (GlaxoSmithKline)或其任 何组合。
[0055] 在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接 受的盐)组合的HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括ACH-1095 (Achillion)、ACH-1625 (Achill