用于治疗hcv的方法_2

文档序号:9892658阅读:来源:国知局
基因型4a。在又另一个实例中,患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中, 患者感染基因型6,诸如基因型6a。
[0021] 在本发明的该方面的另一个实施方案中,化合物1或其盐与HCV NS5A抑制剂组合 或共同施用。在一个实例中,患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中,患者 感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中,患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一 个实例中,患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中,患者感染基因型6,诸如 基因型6a。
[0022] 在本发明的该方面的另一个实施方案中,化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合 或共同施用。在一个实例中,患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中,患者 感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中,患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一 个实例中,患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中,患者感染基因型6,诸如 基因型6a。
[0023] 在本发明的该方面的另一个实施方案中,化合物1或其盐与HCV NS5A抑制剂和HCV 聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中,患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另 一个实例中,患者感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中,患者感染基因型4,诸如基 因型4a。在又另一个实例中,患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中,患者 感染基因型6,诸如基因型6a。
[0024] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中,治疗优 选持续少于24周,且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以,例如,包括向所述患者 施用化合物1或其药学上可接受的盐,连同HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A 抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如,治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学 上可接受的盐,连同HCV NS5A抑制剂。对于另一个实例,治疗可以包括向所述患者施用化合 物1或其药学上可接受的盐,连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例,治疗可以包括向所 述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐,连同HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组 合。
[0025] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中,治疗优 选持续不超过12周(例如,治疗持续8、9、10、11或12周;优选地,治疗持续12周),且不包括向 所述患者施用干扰素。此类治疗可以,例如,包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接 受的盐,连同HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的 组合。例如,治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐,连同HCV NS5A 抑制剂。对于另一个实例,治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐, 连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例,治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药 学上可接受的盐,连同HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
[0026] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中,治疗可 以包括或可以不包括向所述患者施用利巴韦林;例如,治疗包括向所述患者施用利巴韦林。 [0027]本发明的特征还在于化合物1或其药学上可接受的盐,其用于治疗HCV患者,而不 管所述患者具有的具体HCV基因型。此类用途说明于上述的本发明第一方面,包括本文下面 描述的各个和每个实施方案和实例。
[0028]本发明的进一步特征在于化合物1或其药学上可接受的盐,其用于治疗感染HCV基 因型2、3、4、5或6的!1(^患者。此类用途说明于上述的本发明第二方面,包括本文下面描述的 各个和每个实施方案和实例。
[0029]对于本文变量的实施方案的描述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任 何其他实施方案或其部分组合。本文实施方案的描述包括该实施方案作为任何单个实施方 案或与任何其他实施方案或其部分组合。
[0030]本发明的其他特征、目标和优点在以下详述中是显而易见的。然而,应当理解,所 述详述,尽管表明了本发明的优选实施方案,但只是通过举例说明而非限制性的方式给出。 在本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从所述详述来看将变得显而易见。 [00 31] 详述 化合物1及其合成描述于美国专利申请公开号2012/0070416的实施例6中,其完整内容 通过引用并入本文。
[0032] 发现化合物1具有针对许多临床相关的HCV基因型(诸如HCV基因型la、lb、2a、3a、 4a和6a)的小于3 nM的EC5Q值,和针对HCV基因型6a的小于1.0 nM的EC5Q值。
[0033]本发明的特征在于化合物1或其药学上可接受的盐治疗如本文上述的HCV的用途。 在本文所述的任何方法或用途中,可以将化合物1或其药学上可接受的盐配制在合适的液 体或固体剂型中。优选地,将化合物1或其盐配制在固体组合物中,所述固体组合物包含无 定形形式的化合物1(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的亲水性聚合物和任选的药 学上可接受的表面活性剂。
[0034]形成无定形形式的化合物1(或其药学上可接受的盐)的一种非限制性方式是通过 与聚合载体形成固体分散体。如本文所用,术语"固体分散体"定义了包含至少两种组分的 固态的系统(与液态或气态相反),其中一种组分分散在整个其他一种或多种组分中。例如, 活性成分或活性成分的组合可以分散在基质中,所述基质包含或由下列构成(comprise of): -种或多种药学上可接受的亲水性聚合物和一种或多种药学上可接受的表面活性剂。 术语"固体分散体"涵盖具有一相分散在另一相中的小颗粒的系统。这些颗粒的大小经常小 于400 μπι,诸如大小小于100、10或1 μπι。当组分的固体分散体使得该系统整个是化学上和 物理上一致的或同质的(uniform or homogenous)或由一个相组成(如热力学所定义)时, 则此类固体分散体被称为"固体溶液(solid solution)"。玻璃态溶液是其中溶质溶解于玻 璃态溶剂中的固体溶液。
[0035] 本文描述的任何方法可以采用固体组合物,其包含(1)无定形形式的化合物1(或 其药学上可接受的盐)、(2)药学上可接受的亲水性聚合物和(3)药学上可接受的表面活性 剂。化合物1(或其盐)和聚合物优选配制在固体分散体中。表面活性剂还可以配制在相同的 固体分散体中;或者表面活性剂可以分别与固体分散体组合或混合。
[0036] 本发明中采用的固体分散体优选为固体溶液,并且更优选为玻璃态溶液。
[0037]本发明中采用的固体分散体优选包含单相(以热力学定义)或由单相(以热力学定 义)组成,其中将化合物1或化合物1和另一种抗HCV剂的组合分子分散在含有药学上可接受 的亲水性聚合物的基质中。在此类情况下,使用差示扫描量热法(DSC)的固体分散体的热分 析通常仅显示单一 Tg,并且固体分散体不含有任何可检测的结晶化合物1,如通过X射线粉 末衍射光谱法所测量。
[0038]本发明中采用的固体组合物可通过多种技术制备,所述技术诸如,但不限于,熔融 挤出、喷雾干燥、共沉淀、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术,其中熔融挤出和喷雾干燥是优选 的。熔融挤出方法通常包括制备包括一种或多种活性成分、一种或多种亲水性聚合物和优 选一种或多种表面活性剂的熔融物和然后冷却熔融物直到其凝固的步骤。"熔融"意指转变 成液态或橡胶状态,其中一种组分可能嵌入(优选均匀嵌入)其他一种或多种组分。在许多 情况下,一种或多种聚合物组分将熔融,且包括一种或多种活性成分和一种或多种表面活 性剂的其他组分将溶解在熔融物中,由此形成溶液。熔融通常涉及加热高于一种或多种聚 合物的软化点。熔融物的制备可以各种方式发生。组分的混合可以在形成熔融物之前、期间 或之后发生。例如,组分可以首先混合,然后熔融,或者同时混合和熔融。熔融物也可均化, 以有效地分散一种或多种活性成分。此外,可以首先方便地将一种或多种聚合物熔融,然后 混入且均化一种或多种活性成分。在一个实例中,将除了一种或多种表面活性剂的所有材 料掺合且供给到挤出机中,同时将一种或多种表面活性剂在外部熔融且在挤出期间栗入。
[0039] 为了开始熔融-挤出过程,一种或多种活性成分(例如,化合物1,或化合物1和至少 另一种抗HCV剂的组合)可以其固体形式(诸如其各自的结晶形式)采用。一种或多种活性成 分也可以作为合适液体溶剂(诸如醇、脂肪族烃、酯,或在一些情况下,液态二氧化碳)中的 溶液或分散体使用。溶剂可以在制备熔融物后去除,例如蒸发。
[0040] 各种添加剂也可以包括在熔融物中,例如,流动调节剂(例如,胶体二氧化硅)、粘 合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如,抗氧化剂、光稳定剂、自由基 清除剂和针对微生物攻击的稳定剂)。
[0041] 熔融和/或混合可以在常规用于该目的的装置中发生。特别合适的是挤出机或捏 合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机,优选双螺杆挤出 机,其可以是共旋转的或反向旋转的,并且任选配备捏合盘。应当理解的是,工作温度将由 挤出机的种类或所使用的挤出机内的配置的类型确定。挤出机中熔融、混合和溶解组分所 需的能量的部分可以由加热元件提供。然而,挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以为混合 物提供显著量的能量且辅助组分的均匀熔融物的形成。
[0042] 熔融物的范围可以为从稀薄至糊状至粘性。挤出物的成形可以方便地通过具有两 个反向旋转辑(在其表面上具有相互匹配的凹陷(depressions))的压延机(calendar)实 施。挤出物可以冷却且允许固化。在固化之前(热切)或之后(冷切),挤出物也可以切成片。
[0043] 固化的挤
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