含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的用于促进红细胞系细胞的分化或者增 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的用于促进红细胞 系细胞的分化或者增殖的组合物以及包含其组合物的用于预防、治疗或者改善红细胞减少 症的药学组合物以及健康功能食品组合物。
【背景技术】
[0002] 贫血作为红细胞减少症的一种，被定义为：因血红蛋白数量的减少、血液内血红蛋 白的含量减少、血红蛋白分子与氧结合的能力降低而造成供应给组织细胞的氧气减少的生 理反应。据报告，贫血有400种以上，其发病原因有很多种，有铁、叶酸等营养素的缺乏、溶血 性、炎症性疾病、骨髓功能降低等，且其比率非常高，而且比起男性，因生育等的缘由，尤其 在女性中的发病率较高。呈现比率较高的贫血伴随诸多病理现象，为了对其进行治疗，一直 以来，以每个原因作为单位，尝试着多种多样的治疗。
[0003] 通过补充铁成分和营养素的贫血的治疗方法可以通过饮食疗法等来治疗，相对而 言容易接近。而当造成贫血的原因为造血干细胞的增殖和分化时，一直以来是通过开发利 用生长因子、细胞因子、氟美松（dexamethasone)、雄性激素类(androgens)、雌性激素类 (estrogen)等的贫血治疗制剂的方法来尝试着治疗贫血，比如目前使用的有Aranesp、 Procrit、作为同化激素之一的南诺龙(nandrolone)等。但是这些在别的疾病综合征当中发 现有副作用，比如，主要成分为造血刺激剂的Aranesp、Procrit等贫血剂被认为会使引发脑 卒中的危险性提高。另外，近来，正在努力尝试着通过在体外实施红细胞分化过程并供应的 研究。即，分离提纯CD34 +造血干细胞并将其体外培养扩增，然后利用红细胞生成素 (erythropoietin)诱导分化为红细胞。但是，进行此过程需要大量的细胞因子，因此从经济 方面而言，存在诸多问题。
[0004] 另外，EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaety Idiglyceride)的一种，是从鹿鸾 分离出来的。EC-18利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncture)的败血症动物模型中 使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP(Good Laboratory Practice)毒性 试验中也显示没有毒性。但是针对包括所述EC-18的单乙酰基二酰基甘油化合物对如贫血 等的红细胞减少症能有怎样的效果，则至今还未曾公开。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题
[0006] 本发明人为了开发无副作用的新型的预防或者治疗包括贫血在内的红细胞减少 症的治疗剂进行了不断地研究和努力，最终确认到可以通过单乙酰基二酰基甘油化合物能 够促进红细胞系细胞的分化或者增殖来用于预防或者治疗红细胞减少症，并完成了本发 明。本发明的一个目的是，提供用于促进红细胞系细胞分化或者增殖的组合物。本发明的另 一个目的是，提供用于预防、治疗或者改善红细胞减少症(oligocythemia)的药学组合物及 健康功能食品组合物。本发明的又一个另一个目的是，提供用于预防或者治疗红细胞减少 症的方法。
[0007] 解决问题的技术方案
[0008] 作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙 酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，用于促进红细胞系细胞的分化或者增殖的组合 物。
[0009] [化学式1]
[0010]
[0011] 在上述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
[0012] 另外，本发明还提供含有以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为 有效成分的，用于预防、治疗或者改善红细胞减少症(oligocythemia)的药学组合物及健康 功能食品组合物。另外，本发明还提供包括将所述药学组合物给药至非人类或者人类个体 的步骤的，用于预防或者治疗红细胞减少症的方法。
[0013] 本发明的用于促进红细胞系细胞分化或者增殖的组合物包括以上述化学式1表示 的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语"单乙酰基二酰基甘油化合物"是指具有1个 乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。以上述化学式1 表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中Rl及R2分别可以是碳数为14至20之间的脂肪酸基，优 选地可以是，棕榈酰（palmitoyl)、油酰（oleoyl)、亚油酰（Iinoleoyl)、亚麻酰 (Iinolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四稀酰(arachidonoyl)等，但 不仅限于此。更优选地，上述Rl及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈 酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬 脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者 十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，所述单乙酰基二酰基甘油化合物作为光学活性，可以 是(R)-型、（S)-型或者外消旋体。
[0014] 所述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[0015] [化学式2]
[0016]
[0017]以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmi toy 1)-2-亚油酰（Iinoleoyl )-3-乙酰甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的Rl和R2 是分别属于棕榈酰和亚油酰。
[0018]所述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸中的氯仿提取物。所述提取中作为提取溶剂使 用的乙烷及氯仿的量以可以没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于Ikg鹿茸可以 使用各个以4~51左右比例的乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油类化合物。所述色谱法精炼阶段的洗脱液 可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不限于此。一方面，将所 述单乙酰基二酰基甘油化合物以化学的合成方法已公开在韩国公告号为第10-0789323中。 具体的，（a)在I-R 1-甘油的3号位置附上保护基，制备I-Rd-保护基-甘油的过程；（b)在1-RH-Rd-保护基-甘油的2号位置导入办基，制备I-R 1H2-S-保护基-甘油的过程及；（c) 可以包括I-R1I-R 2-S-保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时执行的过程，根据需要 精炼并且可以合成想要的单乙酰基二酰基甘油化合物，作为其他方法还可以用乙酰解 (acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。
[0019] 本发明中的用语"红细胞系细胞"是指处于红系祖细胞（erythroid progenitor cell)成熟阶段的细胞的总称，即，指从红系祖细胞至处于红细胞分化过程的所有细胞。更 优选地，可以是红系祖细胞或者红血球细胞，但并不仅限于此。本说明书中的用语"红系祖 细胞"是指除完成成熟过程的红细胞以外，包括处于红细胞形成过程中的所有细胞。骨髓中 存在可分化为诸多血球系的造血干细胞，所述部分造血干细胞则分化为分化方向已定为红 细胞系的红系祖细胞。被认同为是红系祖细胞的最为原始的是BFU-E(细胞爆式集落形成单 位-红细胞，burst forming unit-erythroid);略进行分化的是CFU-E(集落形成单位-红细 胞，colony forming unit-erythroid) XFU-E之后，所述红系祖细胞被分裂为原红细胞 (proerythroblast)、早幼红细胞（basophil ic erythroblast)、多染性成红血细胞 (polychromatophi I ic erythroblast)或者正染性成红血细胞（orthochromatic ery throb last)等并被分化，之后，多染性红细胞(polychromatic erythrocyte)通过脱核 成熟为红细胞。达到BFU-E、CFU-E阶段的话，红细胞系的分化方向已经完全被决定，不会存 在除红细胞以外，向其他血球系的分化。因此，BF