含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或者治疗用组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的哮喘的预防或治 疗用药学组合物、哮喘的预防或改善用健康功能食品组合物。
【背景技术】
[0002] 伴随工业的发展，近年来因生活环境遭受污染、饮食生活发生变化，多种多样的过 敏性疾病正在增加，在这些过敏性疾病当中，尤其是哮喘的发病率大大增加。哮喘是以慢性 气道炎症及气道过敏性为特征的肺病，哮喘是因大气污染物质、尘暴、过敏源等引起。据悉， 儿童的哮喘患病率高于成年人，并且随着饮食习惯的变化及欧式化，哮喘患病率呈增长趋 势。哮喘的发病机制有很多种，在这些机制当中因 Th2(T helper type 2)类型的免疫反应 充进，增加了白介素（interluekin)-4,5,13等的分泌，而此反应使得包括嗜酸粒细胞在内 的很多炎症细胞移动及扩散到肺部组织内。而且炎症细胞将释放多种传染因子及趋化因 子，使得炎症反应更加恶化，并且增加气道内杯状细胞的黏液分泌，而引发气道过敏性。因 上述一系列的反应，哮喘患者会出现呼吸困难、发绀、胸痛等临床症状。
[0003] 目前，用于治疗哮喘的药物有类固醇制剂、支气管扩张剂或者抗生剂等。类固醇制 剂和抗生剂通过抑制免疫反应及炎症反应来治疗哮喘，而支气管扩张剂当出现呼吸困难等 临床症状时，通过抵消这些症状来治疗哮喘。但是这些药物有包括抑制免疫、抑制骨髓生成 等的副作用在内的抗生剂抗药性，而且长期使用时还会出现副作用，因此其作为用于治疗 哮喘的治疗剂非常受限。因此，一直以来，有关能够克服上述副作用、毒性小、治疗效果优秀 的天然物或者新的化合物的研发不断进行着。
[0004] EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaety ldiacy Iglyceride)的一种，是从鹿鸾 分离出来的。EC-18具有造血功能，在利用盲肠结扎穿孔术（cecal-ligat ion-puncture) (CLP)的败血症动物模型中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP(G〇〇d Laboratory Practice)毒性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酰基二酰 基甘油化合物对过敏性哮喘有怎样的效果至今无任何揭示。因此本发明人为了开发天然物 的衍生物或者新的化合物的哮喘治疗剂而努力的结果，确认单乙酰基二酰基甘油化合物可 以减轻气道过敏性、抑制支气管内炎症细胞的扩散，更好的使用在哮喘的预防或者治疗中 并完成了本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题
[0006] 本发明的一个目的是，提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合 物作为有效成分的，哮喘的预防或治疗用药学组合物、哮喘的预防或改善用健康功能食品 组合物。
[0007] [化学式1]
[0008]
[0009] 上述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
[0010] 本发明的另一个目的是，提供哮喘的预防或治疗方法，包括以下步骤，将上述药学 组合物对哮喘的发病可能性或得了哮喘的个体给药。
[0011] 解决问题的技术方案
[0012] 作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙 酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，哮喘的预防或者治疗用药学组合物。
[0013][化学式1]
[0014]
[0015] 在上还化字
式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。本说明书中的脂肪酸基 指的是从脂肪酸的羧基中除去-OH基的剩下的部分。
[0016] 具体的，本发明的哮喘预防或者治疗用药学组合物可以包括以上述化学式1表示 的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语"单乙酰基二酰基甘油化合物"是指具有1个 乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。
[0017] 以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中Rl及R2分别可以是碳数为14 至20之间的脂肪酸基，优选地可以是，棕榈酰（palmi toy 1)、油酰（oleoy 1)、亚油酰 (Iinoleoyl)、亚麻酰（linoIenoyl)、硬脂酰（stearoy 1 )、十四酰(myristoyl)、花生四稀酰 (arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述Rl及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈 酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕 榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油 酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，上述单乙酰基二酰基甘油化 合物作为光学活性，可以是(R)-型、（S)-型或者外消旋体。
[0018] 上述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[0019] [化学式2]
[0020]
[0021 ]以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmitoyl )-2-亚油酰（Iinoleoyl)-3-乙酰甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的Rl和R2 是分别属于棕榈酰和亚油酰。
[0022]上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使 用的乙烷及氯仿的量以可以没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于Ikg鹿茸可以 使用各个以4~5 ?左右比例的乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液 可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不限于此。
[0023] 一方面，将上述单乙酰基二酰基甘油化合物以化学的合成方法已公开在韩国公告 号为第10-0789323中。具体的，（a)在I-R1-甘油的3号位置附上保护基，制备l-Ri-3-保护基-甘油的过程；（b)在I-R 1H2-S-保护基-甘油的2号位置导入1?2基，制备I-R1H 2-S-保护 基-甘油的过程及；（c)可以包括保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时 执行的过程，根据需要精炼并且可以合成想要的单乙酰基二酰基甘油化合物，作为其他方 法还可以用乙酰解(acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。不仅上述化学式1的化合 物，其立体异构体也可以包括在本发明的范畴内。
[0024]根据本发明，因确认上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以减少由IL-4，IL-5及IL-13当中所选择的细胞因子或者IgE的分泌，所以确认可以有效的使用在哮喘的预防或者治 疗中。
[0025] 本发明中的用语"慢性阻塞性肺病"是指肺部内的支气管处于过度敏感的状态下， 支气管时而变窄，而出现气喘、乌鲁乌鲁的喘息和咳嗽厉害等症状的疾病，是由于支气管的 过敏反应而引起的过敏性疾病。哮喘的代表性症状是呼吸困难、咳嗽、喘鸣声（呼吸急促） 等，把变窄的支气管能够在短时间内进行缓解的症状缓解剂(支气管缓解剂)或者通过抑制 支气管的过敏性炎症来预防哮喘的发作的疾病调节剂(抗炎剂、白三烯调节剂)等作为代表 性治疗机被使用。本发明中上述哮喘包括支气管性哮喘、过敏性哮喘、特应性哮喘、非特应 性哮喘、运动引发性哮喘、阿司匹林哮喘、心因性哮喘或者肺泡性哮喘，但并不限于此。本发 明中的用语，〃预防〃指的是通过给药上述组合物，抑制或迟延哮喘的发病的所有行为，〃治 疗〃指的是通过上述组合物使得哮喘的症状有所好转或有利变更的所有行为。
[0026] Th2(helper T cell Type 2)细胞所生产的作为细胞因子(cytokine)的白介素-4 (IL-4)、白介素-5(IL-5)及白介素-13(IL-13)在支气管哮喘当中气道重要的媒介作用 (Coyle AJ.et al.1995.Am J Respir Cell Mol Biol.13( I):54-9；Nakajima H.et al.1992.Am.Rev.Respir.Dis.146(2):374-7；ffills-Karp,M.et al.1998.Sci.282(5397): 2258-61 ;Cohn et al.^OOLMedoff et al·,2008)。具体地，引发支气管哮喘的抗原一次 地被巨噬细胞所消除，在此过程中，被活性化的肺泡的巨噬细胞刺激B细胞而生产IgE的话， IgE将通过把肥大细胞活性化的方法来担当初期的哮喘反应。与此同时，暴露于引发哮喘的 抗原的B细胞将刺激CD4 T细胞并被分化为Th2细胞，其Th2细胞在肺部组织及支气管肺泡灌 洗液(BALF)内将促进类似IL-4、IL-5及IL-13的细胞因子的分泌，广为认为的是，哮喘反应 就是由于这些被促进的细胞因子导致支气管过敏性和气道闭合而引发的。因此，能够通过 抑制由上述IL-4、IL-5及IL-13当中所选择的的细胞因子的分泌或者抑制IgE的分泌来抑制 哮喘反应。
[0027] 本发明的实施例中，i)小鼠 T细胞淋巴瘤(mouse T cell lymphoma)细胞