LPL, MLL, WRN, MAP2K1, NSDHL, F AM20C, NSD1, H19, RECQL4, TRIM37, ZEB2, FOXE1, KANSL1, BANF1, BLM, VPS13B, RAB23, TBX1, HP RT1, SLC16A2, SMARCA2, COX4I2, MAP2K2, NOTCH2, CRLF1, WFS1, ZBTB16, ARX, DLX5, MGP, FGFR2 ,TAZ, PITX2, ACTB, PLOD2, SLC34A1, MBTPS2, TMEM237, TBCE, MKS1, GPC6, RIPK4, FLNA, GJB6, ERCC3, MPV17, ATPAF2和AQP2。这145个基因以及前述的发生微缺失微重复会导致矮小症 的BAI1基因的异常可导致153种与矮小症相关的综合征。
[0014] 任选地，所述试剂盒包含的芯片或者芯片上的探针能够特异性识别以下438个 基因的外显子区域：AAAS、ABCB11、ACADS、ACAN、ACP5、ACTB、ADA、ADAMTS10、ADAMTS17、 ADAMTS2、ADAMTSL2、AGA、AGL、AGPS、AKT3、ALDH18A1、ALDH3A2、ALD0A、ALMS1、ALPL、FAM123B、 ANKRD11、AP4B1、AP4E1、AP4S1、AQP2、ARSB、ARSE、ARX、ASPM、ASXL1、ATM、ATP6V0A2、ATP7A、 ATP8B1、ATPAF2、ATR、ATRX、AVPR2、B3GALTL、B3GAT3、B4GALT7、BANF1、BCOR、BLM、BMP1、 BMPR1B、BRAF、BTK、BUB1B、CA2、CANTl、CASK、CASP8、CASR、CCBE1、CCDC8、CD96、CDC6、CDSN、 CDT1、CENPJ、CEP152、CEP57、CEP63、CHD7、CHMP1A、CHRNA1、CHRND、CHRNG、CHST3、CLCN5、 C0L10A1、C0L11A1、C0L1A1、C0L1A2、C0L2A1、C0L3A1、C0L5A1、C0L5A2、C0L6A2、C0L9A1、 C0L9A2、C0L9A3、C0LEC11、COMP、C0X4I2、CREBBP、CRLF1、CRTAP、CTC1、CTDP1、CTNS、CTSA、 CTSK、CUL4B、CUL7、CYP1IB1、CYP27B1、CYP2R1、DDR2、DDX11、DHCR7、DHODH、DKC1、DLL3、DLX5、 DU0X2、DU0XA2、DYM、DYNC2H1、EBP、EFNB1、EFTUD2、EIF2AK3、ENPP1、EP300、ERCC2、ERCC3、 ERCC6、ERCC8、ESC02、EVC、EVC2、EX0SC3、EXT1、EXT2、FAM20C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、 FANCF、FANCG、FBN1、FGD1、FGF23、FGFR1、FGFR2、FKBP10、FLNA、FLNB、F0XE1、F0XG1、FOXI1、 FTO、FUCA1、G6PC、G6PC3、GALNS、GATA1、GBA、GCM2、⑶F5、⑶F6、GH1、GHR、GHRHR、GHSR、GJB6、 GK、GLA、GLB1、GLI2、GNAS、GNPAT、GNPTAB、GNPTG、GORAB、GPC6、GPD1、GRM1、GTF2H5、⑶SB、 GYS2、H19、HBA1、HBA2、HBB、HCCS、HCFC1、HDAC4、HDAC8、HES7、HESX1、HGD、H0XD13、HPRT1、 HRAS、HSD11B2、HSD17B4、HSPG2、HYAL1、HYLS1、IDS、IDUA、IFITM5、IFT140、IFT43、IGBP1、 IGF1、IGF1R、IGF2、IHH、IKBKAP、IKBKG、頂PAD1、INSR、ITCH、IYD、KANSL1、KAT6B、KCNJ1、 KCNJ10、KCNJ2、KDM5C、KDM6A、KIF1A、KIF22、KIF7、KLF1、MLL、MLL2、KRAS、L1CAM、LAMT0R2、 LARGE、LEPRE1、LHX3、LHX4、LIFR、LMNA、LMX1B、LRBA、LRP2、LRP5、LTBP2、LTBP3、LTBP4、 MAN2B1、MAP2K1、MAP2K2、MASP1、MATN3、MBTPS2、MCPH1、MECP2、MED12、MGAT2、MGP、MIR17HG、 MKS1、MLYCD、MMP13、MMP2、MMP9、MPO、MPV17、MVK、MYCN、MYH3、MYH8、NAA10、NBAS、NBN、 NDE1、NDN、NEK1、NF1、NIN、NIPBL、NKX2-1、NKX2-5、NOG、N0TCH2、NPR2、NSD1、NSDHL、NSUN2、 OCRL、0FD1、0RC1、0RC4、0RC6、0TX2、PAPSS2、PAX8、PCCB、PCNT、PDE4D、PEX7、PFKM、PGAM2、 PHEX、PHF6、PHGDH、PHKA1、PHKA2、PHKB、PIGO、PIK3R2、PITX2、PLEC、PL0D2、PL0D3、P0C1A、 POR、PORCN、P0U1F1、PPIB、PQBP1、PRKAR1A、PR0P1、PTH1R、PTHLH、PTPN11、PYCR1、RAB23、 RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB40AL、RAD21、RAD51C、RAF1、RAPSN、RARA、RBBP8、RBM8A、RECQL4、 RIN2、RIPK4、RMRP、RNU4ATAC、R0R2、RPS19、RPS6KA3、RTTN、SBDS、SDHA、SEC23A、SECISBP2、 SEMA3E、SEPN1、SEPT9、SERPINF1、SERPINH1、SF3B4、SH3BP2、SHH、SHR00M4、SIL1、SLC12A1、 SLC16A2、SLC17A5、SLC19A2、SLC26A2、SLC26A4、SLC29A3、SLC34A1、SLC34A3、SLC35C1、 SLC35D1、SLC37A4、SLC39A13、SLC39A4、SLC5A5、SLC6A19、SLC6A8、SLC9A6、SLX4、SMAD4、 SMARCA2、SMARCAL1、SMC1A、SMC3、SM0C1、SMPD1、SMS、SNRPN、S0S1、SOST、S0X2、S0X3、S0X9、 SP7、SPG20、SRCAP、STRA6、SUMF1、TAZ、TBCE、TBX1、TBX15、TBX3、TCTN3、TERT、TFAP2A、TG、 THRA、THRB、TINF2、TMCOl、TMEM165、TMEM237、TNFRSF11B、TNNI2、TNNT3、TP63、TPM2、TPO、 TRAPPC2、TRH、TRHR、TR頂37、TRIP11、TRPS1、TRPV4、TSHB、TSHR、TWIST1、UBR1、UROC1、UROS、 USB1、VDR、VLDLR、VPS13B、WDR19、WDR35、WFS1、WISP3、WNT5A、WNT7A、WRN、ZBTB16、ZEB2、 ZMPSTE24和ZNF592。这438个单基因突变可导致471种与矮小症相关的单基因疾病，再加 上前述选取的用以标记17种由染色体的微缺失微重复导致的矮小症的25个基因。这463 个基因是发明人经过收集、多次筛选和组合试验获得的，能够全面展现或代表矮小症相关 基因。这463个基因与488种矮小症相关的疾病相关，参照前述，463个基因中，53个基因 的SNP变异可导致53种与矮小症相关的代谢系统疾病，44个基因中发生的SNP可导致47 种与矮小症相关的内分泌系统疾病，115个基因的SNP可导致124种与矮小症相关的骨骼系 统疾病，17个基因的SNP可导致17种与矮小症相关的皮肤疾病，146个基因可导致153种 与矮小症相关的综合征，36个基因可导致36种与矮小症相关的神经肌肉系统疾病，19个基 因可导致19种与矮小症相关的血液系统疾病，11个基因可导致11种与矮小症相关的耳、 鼻、喉五官系统疾病，6个基因可导致6种与矮小症相关的免疫系统疾病，5个基因可导致5 种与矮小症相关的消化系统疾病。
[0015] 任选地，所述试剂盒包含的芯片或者芯片上的探针还能够特异性识别上述其能特 异性识别的各个基因的外显子区域的上下游各30bp的内含子区域。这样有利于提高芯片 或探针捕获时的特异性和效率。
[0016] 依据本发明的另一方面，还提供上述试剂盒在检测矮小相关基因中的用途。在检 测矮小相关基因时，试剂盒可以用以特异性识别捕获矮小相关基因区域，以获得目标区域 的的相关数据信息。
[0017] 依据本发明的再一方面，提供一种检测矮小相关基因的方法，所述方法包括：（1) 获取受检者的核酸，所述核酸为基因组核酸和/或游离核酸片段；（2)捕获所述核酸，获得 矮小相关基因区域；(3)对所述矮小相关基因区域进行序列测定，获得序列信息；(4)基于 所述序列信息检测所述矮小相关基因；其中，（2)是利用本发明一方面及各个实施方式中 的任一试剂盒进行的。前述关于本发明一方面的试剂盒或试剂盒的用途的优点及技术特 征，同样适用本发明这一方面的方法。在本发明的一个实施例中，（4)包括基于所述序列信 息同时检测所述矮小相关基因的SNP和微缺失微重复（INDEL)变异，具体地，同时检测这 两种变异包括：将所述序列信息与参考序列进行第一比对，获得第一比对结果；将所述第 一比对结果与所述参考序列的一部分进行第二比对，获得第二比对结果；基于所述第一比 对和所述第二比对结果，同时检测所述矮小相关基因的SNP和微缺失微重复变异。这里， 所说的第一比对为全局比对，第二比对为局部比对，第一比对为常规比对，可利用但不限 于SOAP或BWA等软件依照其默认设置进行，获得第一比对结果，第一比对结果包括序列信 息在参考序列上的匹配位置及匹配情况信息，在本发明的一个实施例中，所说的参考序列 为hgl9,第二比对中所说的参考序列的一部分包括与所捕获的矮小相关基因区域对应的参 考序列中的每个已知INDEL位点，及所述每个已知INDEL位点上下游各lOOObp的参考序 列，进行第二比对即基于第一比对的结果对与所捕获的矮小相关基因区域对应的参考序列 中的所有已知INDEL附近的所有序列信息（reads)进行局部重新比对，能够消除第一比对 中的错误，提高后续变异检测的准确率，第二比对可利用GATK重比对软件(https://www. broadinstitute.org/gatk/)进行。在本发明的一个实施例中，同时检测所述SNP和INDEL 变异，是通过GATK UnifiedGenotyper软件进行的，按照该软件检测出的INDEL有较多的假 阳性，利用前面的第二比对即局部重比对有利于减少假阳性INDEL。本发明的这一方面的 方法是基于目标区域捕获结合第二代高通量测序技术，能够对矮症小相关的463个基因的 编码区及侧翼±30bp区域进行捕获测序，然后对这些基因变异进行检测和分析，是一种高 效、快捷、经济的矮小症基因检测方法。可