析，结果显示载药照激光低温组的抑瘤 率比载体照激光低温组和载药组的抑瘤率的理论叠加值要高，说明了载药照激光组的热疗 和化疗有协同作用，即温和的热能促进载药材料在肿瘤组织的富集和渗透，从而提高治疗 效果。图14是用肿瘤体积表示的治疗过程中肿瘤的生长情况，其结果和图13a重量表示的抑 瘤结果一致。
[0195] 实施例15
[0196] 本实施例用于说明荷瘤小鼠治疗过程中的体重变化。
[0197] 将实施例12中的各组老鼠每隔一天称体重，用体重对天数作图，如图15,在治疗过 程中阿霉素组的老鼠体重出现一个明显降低又逐渐恢复的过程，表现出明显的毒性;而其 他各组老鼠的体重在治疗过程中变化不大，说明载药材料能减小化疗药物阿霉素的毒性。
[0198] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局 限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的 技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的 添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【主权项】
1. 一种金IL复合纳米材料，其特征在于，包括二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，及包覆 在所述内核外侧的含钆二氧化硅层。2. 根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述二氧化娃修饰的金纳米棒内核包括金 纳米棒及包覆在所述金纳米棒外侧的介孔二氧化娃； 优选地，所述金纳米棒的长度为5-100nm，优选为5-60nm;所述金纳米棒的长径比优选 为1.5-20，进一步优选为2-8，特别优选为2.5-6，最优选为3.0-4.5;所述介孔二氧化硅层的 厚度优选为3_50nm，进一步优选为5-45nm，特别优选为10-30nm; 优选地，所述含钆二氧化硅层为实心层，其厚度优选为5-100nm，进一步优选为15-50nm； 优选地，所述金钆复合纳米材料带负电。3. 根据权利要求1或2所述的材料，其特征在于，所述金钆复合纳米材料还包括静电吸 附在所述含钆二氧化硅层外侧的带电物质形成的吸附层； 优选地，带电物质为带正电的物质和/或带负电的物质，所述带电物质优选自靶向分 子、探针分子、高分子聚合物或药物中的任意一种或至少两种的组合； 优选地，所述靶向分子包括透明质酸、透明质酸钠、赫赛汀、转铁蛋白、叶酸或精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列RGD中的任意一种或至少两种的组合，所述靶向分子的分子量优选为 200-200，000，进一步优选为 1000-200，000，特别优选为 3000-30，000; 优选地，高分子聚合物为带正电的高分子聚合物，包括聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚醚 酰亚胺PEI和壳聚糖中的任意一种或至少两种的组合，所述高分子聚合物的分子量优选为 1000-200，000，进一步优选为 10，000-100，000; 优选地，所述药物包括盐酸阿霉素、顺铂、金属富勒醇、DNA、小干扰RNA、蛋白药物、抗 体、吲哚菁绿ICG或新吲哚菁绿IR820中的任意一种或至少两种的组合，优选为盐酸阿霉素、 吲哚菁绿或新吲哚菁绿中的任意一种或至少两种的组合，所述药物的分子量优选为100-30,000； 优选地，所述带电物质以带正电的物质和带负电的物质交替的形式静电吸附在所述含 钆二氧化硅层外侧，形成吸附层，且所述含钆二氧化硅层外侧首先吸附带正电的物质形成 吸附层； 优选地，当静电吸附的物质中包含革G向分子时，则革E1向分子在最外层； 优选地，所述带电物质形成的吸附层的数量为1-6层，优选为4层，进一步优选为2层，特 别优选为1层； 优选地，所述带电物质形成的吸附层为2层，由内到外地第1层为带正电的药物或高分 子聚合物形成的吸附层，第2层为带负电的靶向分子形成的吸附层。4. 根据权利要求1-3任一项所述的材料，其特征在于，所述金IL复合纳米材料由内到外 包括二氧化硅修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附 在所述含钆二氧化硅层外侧的一层带正电的药物； 优选地，所述金IL复合纳米材料由内到外包括二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆 在所述内核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的一层带正电的 药物，静电吸附在所述带正电的药物外侧的带负电的祀向分子； 优选地，所述金IL复合纳米材料由内到外包括二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆 在所述内核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的带正电的高分 子聚合物，和静电吸附在带正电的高分子聚合物外侧的带负电的靶向分子； 优选地，透明质酸和透明质酸钠的分子量均独立地优选为1000-200，000，优选为3000-30,000〇5. -种如权利要求1或2所述的金IL复合纳米材料的制备方法，其特征在于，所述方法 包括以下步骤： (1)将分散在醇中的二氧化硅修饰的金纳米棒分散液与含钆水溶液混合，搅拌均匀后 得到金钆混合液，向金钆混合液中加入硅酸酯的醇溶液和碱溶液，进行复合反应，离心洗涤 后得到产物。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述硅酸酯为硅酸四甲酯、硅酸四乙酯、硅 酸四丙酯或硅酸四丁酯中的一种或至少两种的混合物； 优选地，金钆混合液中的金元素与钆元素的摩尔比为1: (0.1-10); 优选地，金钆混合液中的金元素与硅酸酯的醇溶液中的硅元素的摩尔比为1: (1-100); 优选地，硅酸酯的醇溶液中的硅酸酯和加入的碱的摩尔比为1: (5-50); 优选地，所述复合反应的温度为30-60°C，复合反应的时间优选为6-72h，进一步优选为 12-48h； 优选地，离心的速率为9000-15000rpm，离心的时间优选为5-30min;洗涤优选为对离心 去上清液液后得到的沉淀物进行洗涤； 优选地，所述含钆水溶液通过以下方法配制：将柠檬酸钠水溶液滴加到氯化钆水溶液 中，混匀后加入碱溶液，混匀，得到含钆水溶液； 优选地，梓檬酸钠水溶液的浓度为0.2-20mo 1 /L，氯化IL水溶液的浓度为0.1 -1 〇mo 1 /L; 优选地，柠檬酸钠和氯化钆的摩尔比为1: (0.1 -1 )，柠檬酸钠和碱的摩尔比优选为1: (0.1-1)。7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(1)后进行步骤 (2) :用带正电的物质的水溶液分散步骤(1)得到的产物，搅拌条件下反应0.5-48h，离心、洗 涤得到产物，所述产物由内到外为二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内核外侧 的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的带正电的物质；带正电的物质 优选为高分子聚合物和/或药物，带正电的物质的水溶液的浓度为0.1-20mg/mL; 优选地，带正电高分子聚合物包括聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚醚酰亚胺或壳聚糖中 的任意一种或至少两种的组合； 优选地，带正电的高分子聚合物的重均分子量为1000-200,000,优选为10,000-100， 000； 优选地，带正电的药物包括盐酸阿霉素和/或顺铂； 优选地，带正电的药物的分子量为100-1000。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤（2)后进行步骤 (3) :用带负电的物质的水溶液将步骤(2)得到的表面吸附有带正电物质的金钆复合纳米材 料进行分散，搅拌条件下反应，离心、洗涤得到产物，所述产物由内到外为二氧化硅修饰的 金纳米棒的内核，包覆在所述内核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅 层外侧的带正电的物质，以及静电吸附在所述带正电的物质的外侧的带负电的物质；带负 电的物质优选为带负电的靶向分子和/或药物，进一步优选为带负电的靶向分子，更进一步 优选为透明质酸和/或透明质酸钠，带负电的物质的水溶液的浓度为0. l-20mg/mL; 优选地，带负电的靶向分子包括透明质酸、透明质酸钠、赫赛汀、转铁蛋白、叶酸或精氨 酸-甘氨酸-天冬氨酸序列中的任意一种或至少两种的组合，优选为透明质酸和/或透明质 酸钠； 优选地，带负电的靶向分子的分子量为1000-200，000，进一步优选为3000-30，000; 优选地，带负电的药物包括金属富勒醇、DNA、小干扰RNA、蛋白药物、抗体、吲哚菁绿和 新吲哚菁绿中的任意一种或至少两种的组合； 优选地，带负电的药物的分子量为500-30,000; 可选地，重复步骤(2)和/或步骤(3); 优选地，所述醇为分子量小于200且常温常压下呈液态的醇中的任意一种或至少两种 的组合，优选为甲醇或乙醇。9. 一种药物复合物，其特征在于，所述药物复合物包括如权利要求1-4任一项所述金钆 复合纳米材料； 优选地，所述药物复合物由内到外为二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内 核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的带正电的药物； 优选地，所述药物复合物由内到外为二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内 核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的交替吸附的带正电的药 物分子和带负电的药物分子，其中，所述含钆二氧化硅层外侧首先吸附带正电的药物分子， 带负电的药物在药物复合物的最外侧； 优选地，所述药物复合物由内到外为二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内 核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的交替吸附的带正电的高 分子聚合物和带负电的靶向分子，其中，所述含钆二氧化硅层外侧首先吸附带正电的高分 子聚合物，带负电的靶向分子在药物复合物的最外侧； 优选地，所述药物复合物由内到外为二氧化娃修饰的金纳米棒的内核，包覆在所述内 核外侧的含钆二氧化硅层，静电吸附在所述含钆二氧化硅层外侧的交替吸附的带正电的药 物和带负电的靶向分子，其中，所述含钆二氧化硅层外侧首先吸附带正电的药物，带负电的 靶向分子在药物复合物的最外侧； 优选地，所述药物复合物包括如权利要求1-4任一项所述金钆复合纳米材料和负载在 其上的药物； 优选地，所述药物的负载方式为静电吸附；以所述载体的质量为基准，所述药物组合物 的载药率为l-30wt%，优选为10_20wt% ; 优选地，所述药物包括盐酸阿霉素、顺铂、金属富勒醇、DNA、小干扰RNA、蛋白药物、抗 体、吲哚菁绿ICG或新吲哚菁绿IR820中的任意一种或至少两种的组合，优选为盐酸阿霉素、 吲哚菁绿或新吲哚菁绿中的任意一种或至少两种的组合。10. -种如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述药物组合物可用于 成像和治疗肿瘤疾病。
【专利摘要】本发明涉及一种金钆复合纳米材料、制备方法及其用途。本发明所述的金钆复合纳米材料包括二氧化硅修饰的金纳米棒的内核，及包覆在所述内核外侧的含钆二氧化硅层。该金钆复合纳米材料含钆量高，每个纳米颗粒上有1.5×106个Gd离子，成像效果好且毒副作用小，可以负载多种药物及探针分子，其表面可以吸附靶向分子，从而能高效地输运到病灶部位，实现多功能的诊疗。该金钆复合纳米材料作为载体载药后，在激光照射下，该金钆复合纳米载药材料在荷瘤小鼠治疗过程中体现了热疗和化疗的协同效果，有效抑制了肿瘤的生长，并具有CT、MRI和光声成像等多种成像功能，适合应用于有复杂需要的肿瘤诊断和治疗。
【IPC分类】A61K41/00, A61P35/00, A61K49/22, A61K49/08, A61K49/04, A61K31/704, A61K47/48
【公开号】CN105641696
【申请号】
【发明人】陈春英, 刘晶, 王静, 刘颖, 李佳阳, 曹明晶
【申请人】国家纳米科学中心
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月31日