一种金钆复合纳米材料、制备方法及其用图_4

文档序号:9876382阅读:来源:国知局
8wt%、10wt%、15wt%、18wt%、22wt%、25wt%或30wt%等,优选 为 10-20wt% ;
[0098] 本发明所述载药率通过下面的公式计算:载药率(% )=药物组合物中的药物质 量/(载体质量+药物组合物中的药物质量)*1 〇〇 %。
[0099] 优选地,所述药物包括盐酸阿霉素、顺铂、金属富勒醇、DNA、小干扰RNA、蛋白药物、 抗体、吲哚菁绿ICG或新吲哚菁绿IR820中的任意一种或至少两种的组合,优选为盐酸阿霉 素、吲哚菁绿或新吲哚菁绿中的任意一种或至少两种的组合。
[0100] 第四方面,本发明提供了一种金钆复合纳米材料的用途,其可以用作载体来负载 药物,也可用于制备药物复合物,所得材料均可用于成像诊断和治疗肿瘤疾病。
[0101] 本发明所述用于成像诊断和治疗肿瘤疾病,对肿瘤的种类没有特别限定,只需要 根据肿瘤的类型负载适合的药物到载体上制备相应的药物组合物即可。例如可应用的诊断 和治疗的肿瘤包括:乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、皮肤癌、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌和胃癌 等。
[0102] 本发明中金钆复合纳米材料作为载体载带药物后,在弱酸性、酶存在的肿瘤微环 境和肿瘤细胞溶酶体里,能有效释放药物分子。
[0103] 在红外激光照射下,金钆复合纳米材料可以吸收红外激光,并将光能转化成热量, 一方面可以用于热疗,另一方面产生的热量可以驱动药物释放,促进药物在病灶部位的渗 透,实现对疾病比如癌症的多模式治疗。
[0104] 优选地,本发明中用到的激光器是808nm连续波激光器。实际应用过程中并不限于 这种激光器。只要具有近红外波段的波长且功率足够使材料升温到42°C以上的激光器都可 以。
[0105] 以金钆复合纳米材料作为载体制备的药物组合物在荷瘤小鼠治疗过程中不仅体 现了出化疗的作用,还体现出了热疗的作用以及热疗对化疗的增效作用,通过化疗和热疗 的协同效果,有效抑制了肿瘤的生长。
[0106] 与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
[0107] (1)本发明制备得到的金钆复合纳米材料,钆通过静电吸附作用以螯合物的形式 分散在实心的二氧化硅层中,钆螯合物分散在实心二氧化硅层中可以降低其在使用过程中 的毒副作用,且该金钆复合纳米材料的钆含量高,每个纳米颗粒上有1.5 X IO6个Gd离子,成 像效果更好。
[0108] (2)本发明制备的金钆复合纳米材料,可以作为载体包载大量药物,载药率可达 30wt %,还可以制成吸附有靶向分子及药物的药物复合物,在近红外激光照射下,金纳米棒 产生温和的热,增加了肿瘤血管的通透性,提高了载体和药物在肿瘤部位的蓄积和渗透,为 后续提高肿瘤的治疗疗效提供了必要的条件;化疗和热疗两种治疗方式的联合运用,既能 起到协同增效的作用,也有助于克服两种治疗方式各自的缺点,取得最优的治疗效果。
[0109] 吸附有靶向分子及药物的药物复合物具有主动靶向、促进细胞对药物组合物的内 吞作用、热疗和化疗协同增效等多种功能。
[0110] (3)本发明以金钆复合纳米材料和具有靶向修饰的金钆复合纳米材料作为载体制 备得到的两种药物组合物还具有多种成像的功能,集合了光声、电子计算机断层扫描、磁共 振成像等多种成像功能于一身,可以用于诊断肿瘤的位置和大小、观察肿瘤新生血管状况、 实时监测药物输运和分布情况,以及监测治疗效果。
[0111] (4)本发明将多种性质不同的材料组合,制备出纳米尺度的复合物,并使其各种成 分协调发挥作用,多种功能联合应用于肿瘤诊断和治疗,进一步开拓了纳米药物在肿瘤治 疗中的应用空间,尤其适用于有复杂需要的肿瘤诊断和治疗。
【附图说明】
[0112] 图la-c为实施例1-3得到的金钆复合纳米材料的透射电镜图;其中,图Ia表示含钆 娃层厚度为27nm的金IL复合纳米材料,图Ib表示含IL娃层厚度为15nm的金IL复合纳米材 料,图Ic表示含IL娃层厚度为45nm的金IL复合纳米材料;
[0113] 图2a_c为金钆复合纳米材料的X射线能量色散谱(EDS)图,其中图2a为实施例1中 制备的金钆复合纳米材料的H)S图,图2b为实施例2中制备的金钆复合纳米材料的EDS图,图 2c为实施例3中制备的金钆复合纳米材料的EDS图;
[0114] 图3为不同浓度的金钆复合纳米材料在同一激光功率照射下的升温曲线;
[0115] 图4为金钆复合纳米材料(AuOSiO2(Gd))及其载药材料(Au@Si0 2(Gd)-Dox-HA)的吸 收光谱图;
[0116] 图5为金IL复合纳米载药材料在不同pH和有无激光照射下的药物释放曲线;
[0117] 图6为金钆复合纳米载药材料在37°C不同pH和有无透明质酸酶存在下的药物释放 曲线;
[0118] 图7为金钆复合纳米材料对MDA-MB-231细胞活力的影响;
[0119] 图8为金钆复合纳米载药材料与MDA-MB-231细胞溶酶体共定位情况;其中,图8a-c 分别表示表示孵育材料30min、3h和12h后的成像结果;
[0120] 图9表示金钆复合纳米载药材料与MCF-7细胞的溶酶体共定位情况,其中,图9a_c 分别表示孵育材料30min、3h和12h后的成像结果;
[0121 ]图10为金钆复合纳米材料的CT成像结果;其中,图IOa表示不同浓度的金钆复合纳 米材料的CT信号图,图IOb表示CT信号强度与金钆复合纳米材料浓度的线性关系;
[0122] 图11为金钆复合纳米材料的MRI成像结果;其中,图Ila表示不同浓度的金钆复合 纳米材料的MRI T1信号成像图,图I Ib表示MRI信号强度与金钆复合纳米材料浓度的线性关 系;
[0123] 图12为金钆复合纳米材料的光声三维成像结果;其中,图12a表示荷瘤小鼠给药前 的光声成像图,图12b表示荷瘤小鼠静脉注射金钆复合纳米材料并对其肿瘤部位照激光后6 小时的光声成像图;图12c表示荷瘤小鼠给药前的光声成像图,图12d表示荷瘤小鼠静脉注 射金钆复合纳米材料后6小时的光声成像图(肿瘤部位没有照激光);
[0124] 图13为小鼠静脉给药的抑瘤结果;其中,图13a表示治疗后瘤重的结果,图13b表示 热疗和化疗的协同效果;
[0125] 图14为小鼠静脉给药后的肿瘤生长曲线;
[0126] 图15为小鼠治疗过程中体重随天数的变化。
【具体实施方式】
[0127] 下面结合附图并通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。
[0128] 以下实施例所用到的试剂或测试仪器,如无特别说明,均为市售可以获得的。
[0129] 实施例1
[0130] 本实施例用于说明金IL复合纳米材料的制备。
[0131 ] 1)二氧化硅修饰的金纳米棒的制备
[0132] 在20mL的烧杯中,将7.5mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液(浓度为0. lmol/L)与250 yL氯金酸水溶液(浓度为0.01mol/L)混合,加水至总体积为9.4mL;然后加入冰水冷却过的 0.6mL硼氢化钠水溶液(浓度为0.01 mo 1/L),剧烈搅拌3min,置于27°C恒温箱中2-5h,得到金 纳米颗粒种子溶液。
[0133] 在150mL的烧杯中,分别加入IOOmL十六烷基三甲基溴化铵(浓度为0. lmol/L),5mL 氯金酸水溶液(浓度为O. Olmol/L),0.8mL硝酸银水溶液(浓度为O. Olmol/L),ImL硫酸水溶 液(浓度为〇. 5mol/L),以及800yL抗坏血酸水溶液(浓度为0. lmol/L);然后加入240yL上述 得到的金纳米颗粒种子溶液,置于30°C恒温箱中反应12h,得到金纳米棒溶液。此步骤得到 的金纳米棒的长径比大概是4。
[0134] 将20mL上述制备的金纳米棒溶液离心洗涤两次,两次均使残余体积为1.8mL,并加 水至20mL重新分散。最终得到的金纳米棒水溶液中十六烷基三甲基溴化铵浓度为0.8mmol/ L,且以金元素计的金纳米棒浓度为0.5mmol/L。然后在搅拌下加入0. lmol/L的氢氧化钠水 溶液调节pH值为10,接着每隔30min加入40yL的正硅酸乙酯甲醇溶液(浓度为20体积% ),总 共加入三次。反应在磁力搅拌下于26 °C进行24h,得到二氧化娃修饰的金纳米棒。此步骤制 备得到的二氧化硅修饰的金纳米棒,二氧化硅层为介孔二氧化硅,其厚度为25nm,介孔二氧 化硅的孔径为3-4nm〇
[0135] 2)金钆复合纳米材料的制备
[0136]取20mL上述二氧化娃包被金纳米棒水溶液,离心去除上清液液,用20mL甲醇超声 分散,然后再离心,用甲醇反复洗涤材料4-5次,最后用6mL水分散。
[0137]将200yL柠檬酸钠水溶液(浓度是2mol/L)滴加到IOOyL氯化钆水溶液(浓度是 lmol/L)中,涡旋混匀后加入300yL氨水(浓度是2.5% ),再涡旋混匀即得到含IL水溶液。 [0138]在磁力搅拌下,向上述得到的二氧化娃修饰金纳米棒水溶液中加入上述80yL含IL 水溶液,然后再加入正硅酸乙酯的乙醇溶液(40yL正硅酸乙酯溶解于HmL乙醇中),磁力搅 拌5min后,加入0.56mL氨水(质量浓度是25%),40°C反应1-24小时,即得到所述的金钆复合 纳米材料。
[0139]将上述反应溶液离心,去除上清液后用甲醇洗涤一次,再用水洗一次,然后用3mg/ mL聚二烯丙基二甲基氯化铵的水溶液分散,磁力搅拌下反应过夜,然后离心去上清液,用水 洗涤一次,再用3mg/mL透明质酸或透明质酸钠水溶液分散,磁力搅拌下反应lh,即得到所述 的具有靶向修饰的含钆硅层厚度为27nm的金钆复合纳米材料(图la)。
[0140]图2a表示实施例1制备的金钆复合纳米载体的X射线能量色散谱(EDS)图,可以确 定材料中主要含有Au、Gd、Si、0等元素,其中Au和Gd的质量比例约为1:1,每个纳米颗粒上有 1.5 X IO6个Gd离子。
[0141] 实施例2
[0142] 除向二氧化硅修饰金纳米棒水溶液中加入40yL上述含钆水溶液和20yL正硅酸乙 酯外,其他制备方法和条件与实施例1相同。
[0143] 本实施例得到的金钆复合纳米材料的含钆硅层厚度为15nm(图lb)。
[0144] 图2b表示本实施例得到的金钆复合纳米材料的X射线能量色散谱(EDS)图,可以确 定材料中主要含有六11、6(1、5丨、0等元素,其中411和6(1的质量比例约为3:1,每个纳米颗粒上有 5 X IO5个Gd尚子。
[0145] 实施例3
[0146] 除向二氧化硅修饰金纳米棒水溶液中加入160yL上述含钆水溶液和80yL正硅酸乙 酯外,其他制备方法和条件与实施例1相同。
[0147] 本实施例得到的金钆复合纳米材料的含钆层厚度为45nm(图lc)。
[0148] 图2c表示本实施例得到的金钆复合纳米材料的X射线能量色散谱(EDS)图,可以确 定材料中主要含有Au、Gd、Si、0等元素,其中Au和Gd的质量比例约为1:4,每个纳米颗粒上有 6 X IO6个Gd离子。
[0149] 通过实施例1-3可知,通过调节所加入的含钆水溶液和硅酸酯的量,可以制备出不 同钆层厚度的金钆复合纳米材料,即通过控制含钆水溶液和硅酸酯的量,可以调节金和
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