法(DSC)来确定。引用的数值是使用一种Perkin Elmer差示扫描量热器DSC-7来获得。DSC曲线是使用20K/分钟的加热速度与1至3mg的样品 质量来记录。
[0130] XRPD
[0131] 粉末X射线衍射分析使用一种Scintag Xl衍射计和铜Κα?放射来进行。
[0132] 实施例1
[0133] 形式I的5-CNAC的制备
[0134] 形式I的5-CNAC被制备如下。200加仑的玻璃衬里的反应器被建立用于常压蒸馏。 应用冷却至冷凝器与接收器(receiver)上。用氮净化该反应器。该反应器被充填以565L的 乙腈。搅拌器被设定在100转/分钟(rpm)。该反应器被充填以13.7kg的纯水与43.25kg的5-CNAC单乙醇溶剂合物。该反应器内容物被加热至回流，使得馏出物(distil late)开始收集 至该接收器中。继续常压蒸馏，直至大约102L的馏出物被收集。终止加热反应器套 (jacket)，并且向反应器中添加102L的新鲜乙腈与2.5kg的纯水的混合物。将该反应器内容 物冷却至5至15°C之间，并且搅拌1至2小时。所得到的淤浆通过离心被分离。湿饼（wet cake)没有被清洗。将该湿饼在完全真空、75至85 °C之间在真空干燥箱内干燥48小时。二钠 5-CNAC-水合物的产量大约是40kg，产率为约99.9%。
[0135] 有关如上面所制备的形式I的XRH)与DSC光谱分别被显示在图1与图2中。
[0136] 实施例1A
[0137] 形式I的5-CNAC的制备
[0138] 形式I的5-CNAC还可如下被制备。22L、硬质玻璃、五颈、圆底烧瓶被配备以高架的 揽摔器（overhead stirrer)、热电偶温度读出（thermocouple temperature read out)以 及加热罩。该烧瓶被充填以2602.3g的5-CNAC与4000mL的水。将溶解在2000ml水中的660g的 氢氧化钠溶液添加至此被搅拌的淤浆中。该混合物被加热至55°C并且大部分的固体被溶 解。将轻度混池的溶液经由Whatman#l滤纸(f i I ter paper)热过滤，以移除不可溶的颗粒。 将滤液转移到大的实验室旋转式蒸发器的罐式烧瓶(pot flask)中。该旋转式蒸发器在60 °(：的浴温与60mmHg的压力下被操作。将水从二钠盐溶液中移除，直至在该旋转式蒸发器的 罐式烧瓶中获得固体块(sol id mass)。真空被释放，并且从该旋转式蒸发器中移除该罐式 烧瓶。该固体从该罐熔烧瓶被刮至盘子中。这些盘子继而被放置在真空干燥箱中，并且将该 固体在60°C下且完全真空下干燥48小时。使经干燥的固体穿过实验室研磨机（laboratory mi 11)直至所有的固体通过35筛目的筛网。经研磨与筛过的二钠5-CNAC-水合物被放进盘 子中并且被放回至干燥箱中。干燥在45°C和完全真空下被继续进行，产生2957. Ig的作为干 燥粉末的所需产物。
[0139] 实施例2
[0140] 形式II的5-CNAC的制备
[0141] 形式II的5-CNAC是如下被制备。向200加仑的不锈钢反应器充填132L的乙醇与 11.6kg的氢氧化钠颗粒。将该反应器加热至大约55°C并保持在此温度直至氢氧化钠被溶 解。将该氢氧化钠/乙醇溶液冷却并维持在至少25 °C的温度下。将该氢氧化钠/乙醇溶液取 样以用于通过滴定的碱分析(base assay)。向另一个200加仑的玻璃衬里的反应器充填以 135L的乙醇与44.691^的5-0祖(：。将淤浆加热至55°(：，并伴随着搅拌。维持此温度与搅拌直 至该固体溶解。将2摩尔当量(滴定测定所确定的）的乙醇/氢氧化钠溶液添加至搅拌的乙 醇/5-CNAC溶液中。随着氢氧化钠溶液被加入时，二钠5-CNAC乙醇溶剂合物开始沉淀。此添 加步骤是放热的并且必须被控制以避免过度回流。将该反应器建立用于常压蒸馏，并且大 约146L的乙醇被蒸馏出来。将批次冷却至小于KTC并且保持在此温度大约4小时。固体产物 经由离心过滤而被回收。将过滤饼(fi I ter cake)放置在干燥箱中并且在45 °C与完全真空 下干燥大约16至24小时之间。干燥的二钠5-CNAC单乙醇溶剂合物的产量是大约43.25kg。
[0142] 形式II的XRTO光谱显示在图3中。
[0143] 实施例3
[0144] 形式III的5-CNAC的制备
[0145] 形式III是如下被制备。将一薄层的二钠5-CNAC单乙醇溶剂合物涂布在玻璃盘子 中。将该包含有材料的盘子放置在40°C的被设定为75%RH的湿度室(humidity chamber) 中。将在玻璃盘中的固体定期地搅拌与秤重。将该材料留在湿度室中直至该样品不再改变 重量或含有乙醇（以气相色谱来测定的）。这需要大约6天。
[0146] 形式III的XRTO光谱被显示在图4中。
[0147] 实施例4
[0148] 形式IV的5-CNAC的制备
[0149] 形式IV是如下被制备。向配备有底部排水管(bottom drain)的1升反应器充填以 375mL的2-丁酮、125mL的水，以及125g的二钠5-CNAC-水合物。将该反应器内容物搅拌并加 热至50°C。固体溶解，形成双相溶液。停止搅拌，并且使得该溶液分开成为两个不溶混的液 体层。反应器上的底部排水管被用来移除并且丢弃较低的层。将剩余的溶液冷却至环境温 度。在此冷却循环期间，产物开始结晶。将250mL额外的2-丁酮添加至所得到的淤浆中。固体 产物通过经过一烧结玻璃板漏斗的真空过滤而被回收。将湿饼在55°C的完全真空的真空干 燥箱中干燥过夜。干燥的二钠5-CNAC-水合物具有54.35g的重量。产率是43%。
[0150] 形式IV的XRPD与DSC光谱分别被显示在图5与图6中。
[0151] 实施例5
[0152] 形式I与IV的5-CNAC的混合物的制备
[0153] 形式I与IV的5-CNAC的混合物被制备如下。将干净的200加仑的玻璃衬里的反应器 充填以525的丙酮。将该反应器以氮予以净化。开始搅拌。将35kg的5-CNAC充填至搅拌的反 应器内容物中。将该反应器内容物加热至50至60°C之间，并且保持在此温度下至少20分钟。 在此时间期间，大多数的固体溶解。将该反应器内容物经由压滤器而被栗至邻近的200加仑 的玻璃衬里的反应器中。将最初的反应器与压滤器以20L的新鲜丙酮冲洗至所述另一个反 应器中。在另一独立的罐中通过将8.92kg的氢氧化钠溶解在44.6L的纯水中来制备氢氧化 钠水溶液。将此碱性水溶液栗至含有丙酮/5-CNAC滤液的反应器中。此水性碱添加引起该反 应器内容物回流。将该水性碱罐以8.9L的新鲜水冲洗至该回流的反应器中。对该反应容器 不施加加热或冷却，并且允许该反应器内容物允许缓慢地冷却至环境温度。将冷却施加至 该反应器的套（jacket)上，并且将该反应内容物进一步冷却至(TC至5°C之间。这一完整的 冷却循环耗费16至24小时之间。在该反应混合物中已经形成的沉淀物通过离心过滤来回 收。将过滤饼放置于干燥箱中，并且在60 °C与完全真空下干燥至少16小时。经干燥的二钠5-CNAC-水合物的产量是大约39.9kg。发现这一 5-CNAC-水合物形式I与IV的混合物。在贮存 该材料的期间，发现形式IV会转化成形式I。
[0154] 在上面所提到的所有专利、专利申请、文献、出版物与测试方法在此引入本文作为 参考。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含形式IV的N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐以及生物活 性剂，其中所述形式IV的N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的结晶一水合物，其展现出的X射线粉末衍射图具有与图5中示出的峰基 本相同的峰。2. 权利要求1的药物组合物，其中所述生物活性剂是降钙素。3. 权利要求2的药物组合物，其还包含甲状旁腺激素。4. 权利要求1的药物组合物，其中所述生物活性剂是胰岛素。5. 权利要求1的药物组合物，其中所述生物活性剂是生长激素。
【专利摘要】本发明涉及N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的结晶多晶型物、包含其的药物组合物、制备其的方法，以及利用其来促进活性剂的递送的方法。
【IPC分类】A61K38/29, A61K31/609, A61K38/27, A61P5/06, A61P19/10, A61K38/28, A61K38/23, A61P19/08
【公开号】CN105641686
【申请号】
【发明人】N·多霍特, W·E·拜伊, S·丁, S·马尤鲁, J·P·科文诺, D·C·奥图勒
【申请人】爱密斯菲尔科技公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2006年9月18日