用于治疗乙肝的脂肪间充质祖细胞和富含血小板的血浆组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及脂肪干细胞应用领域，具体地，本发明提供了一种脂肪干细胞用于治 疗乙肝的用途。
【背景技术】
[0002] 肝病分为病毒性肝病和非病毒性肝炎。病毒性肝炎主要包括甲、乙、丙、丁、戊型病 毒性肝炎，非病毒性肝病主要包括酒精性肝病、药物或毒物性肝病、新陈代谢异常性肝病、 脂肪性肝病。慢性乙型肝炎呈全球分布，可能导致包括肝功能失代偿、肝硬化以及肝细胞癌 等疾病。活动性乙肝病毒（HBV)复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素。
[0003] 重型乙型肝炎是感染HBV后导致的重型肝炎，其发病凶险，进展迅速，绝大部分患 者预后不良，可迅速出现大面积肝细胞坏死导致肝功能严重受损，肝脏代谢、排泄和解读的 功能减退。从而导致机体免疫能力下降，造成恶性循环。目前临床上缺乏有效的治疗手段， 主要是血浆置换和肝移植，但由于供体缺乏，很多患者在等待移植供体期间死亡。因此，及 时有效的肝功能支持和促进肝细胞再生可能帮助肝功能衰竭患者无需肝移植而自行恢复 或者度过等待移植的难关。
[0004] 传统药物a干扰素能够有效地抑制病毒复制，疗效相对持久，但其适用的人群范 围窄，不良反应发生率较高。而新一代的干扰素-聚乙醇化干扰素，它的疗效略优于普通干 扰素，但其仍然具有使用患者群窄，不良反应发生率较高，价格较贵的缺点。拉夫米定是第 一个核苷类似物，能够快速、持久抑制病毒复制，改善肝功能，延缓乙肝疾病进展的药物，但 其HBeAg血清转阴率低。文献报道服用拉米夫定1年HBeAg血清转阴率为16 %左右，停药 后容易复发、病毒不能彻底清除随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、 4年分别为14%、38%、49%、66% )。阿德福韦酯长期治疗耐药发生率低，对拉米夫定耐药 者仍有效，但其抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。恩替卡韦的抗病毒作用强，耐药 率低，在动物实验发现致癌性，且价格较贵。替比夫定抗病毒作用强，HBeAg转换率高，但其 变异率较高，有肌酸激酶升高等副作用，上市时间短，抗病毒作用，长期疗效和安全性都有 待证实。核苷（酸）类似药物均不能随便停药，长期服用乙肝病毒轻易发生变异耐药，也会 出现像流感样、厌食、恶心、腹泻、抑郁、心绞痛等副作用。而且，抗病毒治疗只能抑制HBV复 制，不能彻底清除病毒，也无法修复肝炎导致的肝细胞坏死。
[0005] 目前，乙肝的治疗主要是抗病毒治疗。而现阶段的抗病毒药物只能抑制HBV复制， 尚不能彻底清除病毒，也无法修复肝炎导致的肝细胞坏死。因此感染乙肝病毒后容易形成 慢性乙肝，有可能导致肝硬化、肝癌等发生。
[0006] 综上所述，本领域尚缺乏一种能够有效治疗乙型肝炎，特别是能够彻底清除乙肝 病毒，修复肝炎导致的肝细胞坏死的手段。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种能够有效治疗乙型肝炎，特别是能够彻底清除乙肝病 毒，修复肝炎导致的肝细胞坏死的手段。
[0008] 本发明的第一方面，提供了一种脂肪间充质祖细胞和富含血小板的血浆组合物的 用途，用于制备治疗乙肝的药物组合物。
[0009] 在另一优选例中，所述的组合物中，所述脂肪间充质祖细胞的含量为IXlO6/ ml-1 X 108/ml 〇
[0010] 在另一优选例中，所述的组合物中，所述脂肪间充质祖细胞与所述富含血小板的 血浆的体积比为1:9~2:8。
[0011] 在另一优选例中，所述的脂肪间充质祖细胞是传代培养的脂肪间充质祖细胞。
[0012] 在另一优选例中，在所述组合物中，主要活性成分仅为脂肪间充质祖细胞和富含 血小板的血浆。
[0013] 在另一优选例中，所述的药物组合物包括：脂肪间充质祖细胞、富含血小板的血 浆，和药学上可接受的载体。
[0014] 在另一优选例中，所述的载体是输液剂载体和/或注射剂载体。
[0015] 在另一优选例中，所述的治疗包括选自下组的一项或多项指标改善：
[0016] 乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝e抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体、乙肝病毒 DNA，和 ALT。
[0017] 在另一优选例中，所述的脂肪间充质祖细胞具有选自下组的任一或多种特征：
[0018] (i) 80%以上的细胞具有表面抗原⑶29 ;
[0019] (ii) 70%以上的细胞具有表面抗原⑶73 ;
[0020] (iii) 60%以上的细胞具有表面抗原⑶105 ;
[0021] (iv) 70%以上的细胞具有表面抗原⑶90。
[0022] 在另一优选例中，90 %以上的细胞具有表面抗原⑶29。
[0023] 在另一优选例中，80%以上的细胞具有表面抗原⑶73。
[0024] 在另一优选例中，70%以上的细胞具有表面抗原⑶105。
[0025] 在另一优选例中，80 %以上的细胞具有表面抗原⑶90。
[0026] 在另一优选例中，所述的脂肪间充质祖细胞具有选自下组的任一或多种特征：
[0027] (V)在细胞群中，10%以下的细胞具有表面抗原⑶34 ;
[0028] (vi)在细胞群中，10%以下的细胞具有表面抗原⑶45。
[0029] 在另一优选例中，5%以下的细胞具有表面抗原⑶34。
[0030] 在另一优选例中，5%以下的细胞具有表面抗原⑶45。
[0031] 在另一优选例中，1%以下的细胞具有表面抗原⑶34。
[0032] 在另一优选例中，1%以下的细胞具有表面抗原⑶45。
[0033] 在另一优选例中，所述的富含血小板的血浆含有选自下组的细胞因子：干细胞 生长因子（HGF)，血管内皮生长因子（VEGF)、血小板衍生因子（TOGF)、人转化生长因子 β (TGF-β)、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、白介素-2 (IL-2)、白介素-10 (IL-10)、或其 任意组合。
[0034] 在另一优选例中，富含血小板的血浆中干细胞生长因子（HGF)的浓度彡0. 5ng/ ml 〇
[0035] 在另一优选例中，富含血小板的血浆中血管内皮生长因子（VEGF)的浓度> 35pg/ ml，较佳地彡40pg/ml。
[0036] 在另一优选例中，富含血小板的血浆中人转化生长因子β (TGF-β)的浓度 > 150pg/ml，较佳地 > 180pg/ml。
[0037] 在另一优选例中，富含血小板的血浆中白介素-2(IL_2)的浓度彡15pg/ml，较佳 地彡20pg/ml，更佳地彡30pg/ml。
[0038] 在另一优选例中，富含血小板的血浆中白介素-IO(IL-IO)的浓度彡15pg/ml，较 佳地 > 20pg/ml，更佳地 > 30pg/ml，最佳地 > 40pg/ml。
[0039] 在另一优选例中，所述的富含血小板的血浆包括选自下组的一个或多个特征：
[0040] 红细胞的浓度为彡5X 105/mL ;
[0041] 血小板浓度范围为0. 5 X IO6-L 5 X IO1VmL ;
[0042] 白细胞和红细胞的总浓度为彡10X105/mL。
[0043] 在另一优选例中，所述富含血小板的血浆具有选自下组的一个或多个特征：
[0044] 血小板的浓度为5 X 107_5 X IOiVmL ;
[0045] 白细胞的浓度为彡5X IO5HiL ;
[0046] 红细胞的浓度为彡5X105mL。
[0047] 在另一优选例中，所述的富含血小板的血浆中含有一种或多种选自下组的细胞因 子：PDGF、TGF-3、VEGF。
[0048] 在另一优选例中，所述的富含血小板的血浆中，
[0049] PDGF 的浓度为 400-700mg/ml ;较佳地为 500-600mg/ml。
[0050] TGF-β 为 1500-2300mg/ml ;较佳地为 1700-2100mg/ml ;更佳地为 1800-2000mg/ ml 〇
[0051] VEGF 为 700-1200pg/ml ;较佳地为 800-1100pg/ml ;更佳地为 900-1000pg/ml。
[0052] 在另一优选例中，所述的富含血小板的血浆中，
[0053] PDGF 的浓度为 543. 04±26· I (mg/ml);
[0054] TGF-β 为 1873. 03±81· 51 (mg/ml);
[0055] VEGF (pg/ml)为 937. 70 ± 27. 38。
[0056] 本发明的第二方面，提供了一种用于预防或治疗肝炎的药物组合物，所述的药物 组合物包括：有效量的脂肪间充质祖细胞和富含血小板的血浆，以及药学上可接受的载体； 较佳地，所述的药物组合物为静脉注射试剂。
[0057] 在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括（但并不限于）：盐水、缓冲液、 葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。
[0058] 在另一优选例中，所述的静脉注射试剂中脂肪间