鼓槌石斛素联苄类衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种鼓槌石斛素联苄类衍生物及其制备方法和用途，特别是涉及一种 4-0-取代的联苄类衍生物及其制备方法，以及在制备神经保护药物和制备治疗阿尔兹海默 病药物中的用途。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病（Alzheimer'sDisease,AD)，是一种在老年人中常见的神经退行性 疾病。其临床主要表现为渐进性记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。阿尔 茨海默病的病因及其发病机制尚不完全清楚，目前存在多种学说AP毒性假说认为，AP异 常沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素导致AD的共同途径。AP变性沉积会导致神经 元损伤，进而导致神经细胞凋亡，因此，抑制AP沉积，阻断神经细胞凋亡的具有神经保护 作用的制剂可用于治疗阿尔茨海默病。
[0003] 鼓槌石斛素（Chrysotoxine,CTX, 4_(3, 4-二甲氧基苯乙基）_2, 6-二甲氧基苯酸） 是一种来源于兰科（Orchidaceae)石斛属（Dendrobium)石斛药材的天然联节类化合物，前 人研究CTX具有神经保护作用，但生物利用度低，保护作用不强，且CTX均提取于名贵中药 石斛，原料来源昂贵。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于全合成鼓槌石斛素（CTX)，并对鼓槌石斛素进行修饰，以发现 具有更强的神经保护作用的化合物，从而提供一种具有药用价值的鼓槌石斛素联苄类衍生 物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述化合物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备 神经保护药物中的作用。
[0006] 本发明的另一目的在于提供上述化合物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备 治疗阿尔茨海默病药物中的作用。
[0007] 本发明的目的可用通过以下措施来达到：
[0008] -种鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的鼓槌石 斛素联苄类衍生物如结构式I所示：
[0009]
[0010] 其中：&为C= 0、CH2、NH、S= 0或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代 的C13烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个0、S、N的5-6元不饱和杂环基团。
[0011] 当R1为共价键时，结构式I为：
[0012] 优选的，札为C=0、CH2或共价键；R2为C17烷基、苯基、卤素取代的苯基、苯环取 代的C13烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
[0013] 进一步优选的，&为C=0时，R2为Ci7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯环取代的Ci3 烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团；
[0014]R1Sch2时，R2选自C17烷基；
[0015] R1为共价键时，R2为苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C13烷基、C5-C6环烷基、含1 个N的5-6元不饱和杂环基团。
[0016] 本发明中，所述的C17烷基包括C17的直链烷基、C37的支链烷基；所述的苯环取代 的C13烷基包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基；所述的C5_(：6环烷基为环戊基、环己基；所述 的含1个N的5-6元不饱和杂环基团为吡啶基、吡咯基，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基。
[0017] 最优选的，本发明所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物选自以下化合物：4-(3,4_二 甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯 基丙酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙 基）-2,6-二甲氧基苯基异丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基戊酸酯、 4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基-3-甲基丁酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙 基）-2,6-二甲氧基苯基-2-丙基戊酸酯、4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基苯 甲酸酯、4-(3,4_二甲氧基苯乙基）-2,6_二甲氧基苯基-4-氯苯甲酸酯、4-(3,4_二甲氧基 苯乙基）_2,6_二甲氧基苯基_3_苯基丙酸酯、4_(3,4_二甲氧基苯乙基）_2,6_二甲氧基 苯基-吡啶甲酸酯、4- (3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基异烟酸甲酯、5- (3,4-二 甲氧基苯乙基）_2_乙氧基_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧 基_2_丙氧基苯、2_ 丁氧基_5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二 甲氧基苯乙基）_2_异丁氧基_1，3_二甲氧基苯、5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_2_异戊氧 基_1，3_二甲氧基苯、、5_ (3,4_二甲氧基苯乙基）_2_ ((2_乙基己基）氧基）_1，3_二甲氧 基苯、2_(环戊氧基）_5_(3,4_二甲氧基苯乙基）_1，3_二甲氧基苯、2_苄基_5_(3,4_二甲 氧基苯乙基）-1，3_二甲氧基苯。
[0018] 本发明的另一目的在于提供一种鼓槌石斛素联苄类衍生物的制备方法。所述的鼓 槌石斛素联苄类衍生物的制备方法，包括：先合成鼓槌石斛素，再对鼓槌石斛素的4位羟基 进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物；
[0019] 鼓槌石斛素的合成方法为：以丁香醛为原料与乙酸酐反应得到4-甲酰基2,6-二 甲氧基苯基乙酸酯，通过NaBH4?原得到4-羟甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，再与二氯 亚砜反应得到4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，进一步与三苯基膦反应得到（4-乙酰 氧基3,5-二甲氧基苄基）-三苯基氯化磷，（4-乙酰氧基3,5-二甲氧基苄基）-三苯基氯 化磷与3,4-二甲氧基苯甲醛反应得到4-[ (Z/E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基）]-2,6-二甲氧 基苯基乙酸酯，4- [ (Z/E) -3,4-二甲氧基苯乙烯基）]-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯催化还原 得到4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯，最后得到鼓槌石斛素：
[0021] 鼓槌石斛素的4位羟基进行结构修饰得到鼓槌石斛素联苄类衍生物的线路为：
[0022]
[0023] 其中：R^C=0、CH2、NH、S=0或共价键；R2为烷基、苯基、取代苯基、苯环取代的 C13烷基、C5-C6环烷基、含1个或多个0、S、N的5-6元不饱和杂环基团；X为0H、Br或Cl。
[0024] 优选的，&为C=0、012或共价键；R2为Ci7烷基、苯基、卤素取代的苯基、苯环取 代的C13烷基、C5_C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
[0025]进一步优选的，&为C=0时，R2为Ci7烷基、苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C:3 烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团；
[0026]&为CH2时，R2选自C:7烷基；
[0027]R1为共价键时，R2为苯基、氯取代的苯基、苯环取代的C13烷基、C5-C6环烷基、含1个N的5-6元不饱和杂环基团。
[0028]
具体包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊 酸、丙戊酸、苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯、溴乙烷、 溴丙烷、溴代正丁烷、溴代异丁烷、溴代异戊烷、2-乙基溴己烷、溴代环戊烷、溴苄等。其中， 苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、3-苯丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、4-吡啶甲酰氯也可以分别用苯甲 酸、对氯苯甲酸、3-苯基丙酸、2-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸代替。
[0029]发明人对合成的鼓槌石斛素联苄类衍生物进行抗AP诱导的PC12细胞毒性的保 护作用实验发现，这些化合物对AP诱导的神经细胞凋亡有显著的保护作用，优于或相当 于鼓槌石斛素和模型组，是一种理想的神经保护化学实体，对治疗阿尔茨海默病有重要意 义。
[0030] 所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备神经保 护药物中的用途。
[0031] 所述的鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗阿 尔茨海默病药物中的用途。
[0032] 本发明的有益效果：
[0033] 本发明通过简单高效制备方法合成了一系列鼓槌石斛素联苄类衍生物或其在药 学上可接受的盐、水合物，首先通过7步反应合成鼓槌石斛素原料，反应条件温和，容易重 复，且总收率高达54. 1%，再对合成的鼓槌石斛素进行结构修饰。首次研究了鼓槌石斛 素联苄类衍生物的神经保护活性，均具有神经保护作用，尤其是鼓槌石斛素联苄类衍生物 CTX-7、CTX-8、CTX-18和CTX-19对六0诱导的神经细胞凋亡有显著的保护作用，是潜在治 疗AD的新化学实体。对于阿尔茨海默病药物的研究与开发具有重要意义。
【具体实施方式】
[0034] 结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明，但本发明并不限于以 下实施例。
[0035] 实施例I4-(3,4-二甲氧基苯乙基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯（CTX-O)和鼓槌 石斛素（CTX)的制备
[0036] a、4-甲酰基2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0037]
[0038] 在IOOmL单颈瓶中加入丁香醛粉末8. 33g(0. 046mol)，二氯甲烷10mL，催化计量 DMAP(4-二甲氨基吡啶），搅拌使充分溶解。缓慢滴加乙酸酐4. 75mL(0. 051mol)，室温反应 lh。加水洗去DMP和乙酸酐，共洗3次，每次用水10mL。无水Na2SO4干燥有机层，浓缩回 收二氯甲烷，得白色结晶10. 19g，产率99. 8%。经鉴定为4-甲酰基2, 6-二甲氧基苯基乙 酸酯。
[0039] ESI-MSm/z: 225 [M+H]+，相对分子质量 224。
[0040] 1H-NmrOOOMHz,CDCl3)S:9. 93 (1H，s，-CHO)，7. 17 (2H，s，H-2,H-6)，3. 92 (6H，s，2 X-OCH3)，2. 38 (3H，s，-COCH3)。
[0041] b、4-羟甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0042]
[0043] 在IOOmL单颈瓶中加入4-甲酰基2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯8. 6g(0. 038mol)，乙 醇10mL，充分搅拌。冰浴下缓慢加入NaBH4530mg(0. 014mol)，室温反应0. 33h。滴加5%HCl 调pH至弱酸，减压回收溶剂，残渣加IOmL水混悬，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有 机层，无水Na2SO4干燥，浓缩二氯甲烷，得白色固体8. 34g，产率96. 5%。经鉴定为4-羟甲 基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯。
[0044] ESI-MSm/z: 227 [M+H]+, 197, 167 相对分子质量 226。
[0045] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)S:6. 66 (1H，s，H-2,H-6)，4. 69 (2H，s，Ar-CH2-)，3. 84 (6H，s ，2X-OCH3)，2. 36 (3H，s，-COCH3)。
[0046] c、4_氯甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯
[0047]
[0048]在IOOmL单颈瓶中加入4-羟甲基-2, 6-二甲氧基苯基乙酸酯8. 3g(0. 037mol)，二 氯甲烷10mL，搅拌溶解。冰盐浴下加入Et3N6. 2mL(0. 043mol)，S0Cl23mL(0. 043mol)，室温 反应3h。加入冰水停止反应，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。合并有机层，无水~&2304干 燥，减压蒸干二氯甲烷，得淡黄色油状物7. 96g，产率88. 7%。经鉴定为4-氯甲基-2, 6-二 甲氧基苯基乙酸酯。
[0049] ESI-MSm/