TACRYL30D(伊斯口化学公司巧astmanChemical))。
[0082] 持续释放膜涂层可W包括非水溶性材料如蜡或蜡-样物质、脂肪醇、虫胶、玉米醇 溶蛋白、氨化植物油、非水溶性纤维素、丙締酸和/或甲基丙締酸的聚合物，W及本领域中 已知的其它的任何可缓慢消化或可缓慢分散的固体。用于疏水性涂层材料的溶剂可W是有 机的或水性的。优选地，疏水聚合物选自（i)非水溶性纤维素聚合物，例如烷基纤维素，优 选乙基纤维素；（ii)丙締酸类聚合物；或（iii)它们的混合物。在本发明的其它优选实施 方案中，包含控制释放涂料的疏水材料是丙締酸类聚合物。可W将药用的任何丙締酸类聚 合物用于本发明的目的。丙締酸类聚合物可W是阳离子、阴离子或非离子聚合物，并且可W 是丙締酸醋、甲基丙締酸醋，由甲基丙締酸或甲基丙締酸醋形成。适当的丙締酸类聚合物的 实例包括但不限于丙締酸和甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸甲醋共聚 物、甲基丙締酸乙氧基乙醋、甲基丙締酸氯基乙醋、甲基丙締酸甲醋、共聚物、甲基丙締酸共 聚物、甲基丙締酸甲醋共聚物、甲基丙締酸甲醋共聚物、甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸氨 基烷基醋共聚物、甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸甲醋共聚物、聚（丙締酸）、聚（甲基丙締 酸、甲基丙締酸烷基胺共聚物、聚（甲基丙締酸甲醋）、聚（甲基丙締酸）（酢）、甲基丙締酸 甲醋、聚甲基丙締酸醋、甲基丙締酸甲醋共聚物、聚（甲基丙締酸甲醋）、聚（甲基丙締酸甲 醋）共聚物、聚丙締酷胺、甲基丙締酸氨基烷基醋共聚物、聚（甲基丙締酸酢）和甲基丙締 酸缩水甘油醋共聚物。
[0083] 阻挡层涂层可W被包括在一层包衣和另一层包衣之间或在初步剂型（例如，压制 的片剂、胶囊壳等）的外部。阻挡层涂层可W由肠溶性/延迟释放涂层（如上）或阻挡（非 功能性的）层组成，其用作保护性涂层，从而防止湿气接触内部的药物组分，或防止从阻挡 层涂层内渐滤到外部药物活性组分，反之亦然。湿气阻挡层涂层可W由本领域技术人员已 知的涂层的任何可应用类型组成。
[0084] 在本发明的一些实施方案中，将制剂的固体成分渗合，任选例如通过干或湿成粒 粒化，并且压制成片剂，并且任选涂敷。压制和/或涂敷可W通过标准工业手段完成。如果 可适用，则可W调节盘速度和祀喷雾速率，W适合被涂敷的具体片剂。可W根据本发明使用 任何适合的包衣。
[0085] 在其它的实施方案中，所述药物组合物可W用于填充胶囊如硬明胶胶囊，或用于 制备任何其它的便利的固体剂型。在加入另外的期望的药物赋形剂W制备最终剂型如片剂 或固体-填充胶囊，或最终液体剂型例如溶液、糖浆、混悬剂、乳剂等之前，根据本发明的组 合物可WW粉末、颗粒、中间体、悬浮液或溶液的形式储存。
[0086] 本发明的实施方案的固体剂型可W具有任何颜色或一种或多种颜色的组合。该固 体剂型还可W具有任何形状，例如平的和/或楠圆形形状。
[0087] 所述固体剂型可WW任何形式分配。例如，可W将片剂或胶囊分配在泡眼包装 化lister packs)(例如，ACLAR'f 2000或PVDC泡眼包装，优选侣-侣泡眼包装）或高密 度聚乙締（皿阳）瓶中，其优选包括干燥剂和/或感应密封件，例如具有感应密封件的防止 儿童开启的封闭物。可W在单位剂量包装如泡眼包装中包括任何数量的片剂或胶囊，包括 但不限于2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 56, 75或100个片剂或胶囊。
[0088] 下列实施例进一步示例本发明并且不应当被解释为W任何方式限制本发明。
[0089] 实施例1 :Difimicin的药物组合物
[0090] 用表I中所示的成分制备Difimicin的药物组合物。
[0093] 将Difimicin与微晶纤维素（例如，AvicelPH101)、淀粉（例如，淀粉1500)、径 基乙酸淀粉钢和径丙基纤维素混合。将混合物用BHT在甲醇中的溶液喷雾。将喷雾的混合 物在水中通过高剪切粒化用径丙基纤维素造粒，并且在流体床干燥器中干燥。另外加入径 基乙酸淀粉钢。将得到的组合物用硬脂酸儀润滑并且压制成胶囊形状的两面凸的片剂。在 压制前，将一些片剂与微晶纤维素粉末一起用于填充尺寸0号的灰色的coni-snap胶囊。 在10化pm和37°C，通过USP奖方法，固体剂型中不少于85 %的活性成分在30分钟内溶解 在900mL的3. 0%十二烷基硫酸钢的介质中。
[0094] 实施例2:Difimicin的制剂的稳定性比较
[0095] 在表III中比较了具有difimicinW及BHT、BHA或没有抗氧化剂的表II的制剂的 稳定性。在具有或没有干燥剂的具有感应密封件的标准皿PE药物容器中，在40°C，在75% 的相对湿度（册）下，储存片剂。使用高效液相色谱法（册LC)标准测定分析运些片剂样品 的纯度水平。
[0096] 表II
[0097]
【主权项】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素、稳定化 量的一种或多种抗氧化剂、以及任选地一种或多种药用赋形剂。2. 权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在湿度存在下充分稳定。3. 权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在热的存在下充分稳定。4. 权利要求1的组合物，其中所述一种或多种台勾霉素为difimicin。5. 权利要求4的组合物，其中所述治疗有效量的difimicin是约25mg至约500mg的 difimicin〇6. 权利要求1的组合物，其中所述稳定化量的一种或多种抗氧化剂是所述组合物的总 重量的约〇.OOl%至约50%。7. 权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂选自由丁基化羟基茴香醚、丁 基化羟基甲苯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、掊酸丙酯、掊酸十二烷基酯、掊酸乙酯、掊酸 辛酯、a生育酚、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、富马酸和苹果酸组成的组。8. 权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。9. 权利要求1的组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种药用赋形剂。10. 权利要求1的组合物，其中所述一种或多种药用赋形剂选自由微晶纤维素、淀粉、 羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、异丙醇、硬脂酸镁以及它们的组合组成的组。11. 权利要求1的组合物，其中所述组合物口服施用。12. 权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体剂型。13. 权利要求12的组合物，其中所述固体剂型在高密度聚乙烯（HDPE)瓶中分配。14. 权利要求12的组合物，其中所述固体剂型为片剂。15. 权利要求12的组合物，其中所述固体剂型分配在单位剂量包装中。16. 权利要求15的组合物，其中所述单位剂量包装为泡眼包装。17. -种用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗病毒治疗相关的疾病、感染 和/或其它病症的方法，所述方法包括将权利要求1所述的药物组合物施用给受试者。18. 权利要求17的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症选自以下各项：艰难 梭状芽孢杆菌（C.difficile)-相关的腹泻（CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关 的腹泻，和由于艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌（C.perfringens)、葡萄球菌 (StaphylococcusSpecies)或肠球菌（Enterococcus)导致的感染，梭状芽孢杆菌小肠结 肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎，膜结 肠炎，传染性腹泻和和肠易激综合征。19. 权利要求18的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状芽孢杆菌-相 关的腹与（CDAD)。20. -种药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的difimicin，所述组合物的 总重量的约0. 001%至约5%的量的丁基化羟基甲苯，以及任选地，微晶纤维素、淀粉、羟丙 基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
【专利摘要】本发明涉及一种或多种台勾霉素的药物组合物，以及使用这种制剂治疗的方法，所述药物组合物表现出改进的稳定性。所述制剂含有一种或多种台勾霉素如difimicin，和一种或多种抗氧化剂如丁基化羟基甲苯，以及，任选地，一种或多种药用赋形剂。
【IPC分类】A61K31/7048, A61P1/00, A61P1/12, A61K47/10, A61P31/04
【公开号】CN105169396
【申请号】
【发明人】苏姬图·桑维, 马克·罗奇, 约瑟夫·F·周, 何平, 迈克尔·米特尔伯格
【申请人】浩鼎生技公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2008年1月17日