稳定的台勾霉素的组合物的利记博彩app
【专利说明】稳定的台勾霉轰的组合物
[OOCM] 相关申请
[0002] 本申请是申请日为2008年1月17日，申请号为200880007876. 1，题为《稳定的台 勾霉素的组合物》的分案申请。 发明领域
[0003] 本发明一般地设及医药制剂领域，并且更具体地，设及制备一种或多种台勾霉素 如difimicin的药物组合物的方法，所述药物组合物充分稳定，从而允许了增加的货架寿 命和改进的治疗方法。
[0004] 发明背景
[0005] 台勾霉素是含有18-元大环内醋环的在结构上相关的化合物家族。例如，由 美国专利号4,918, 174W及由抗生素杂志（J.Antibiotics), 1987,575-888,已经公开 了台勾霉素家族成员（例如，台勾霉素A-F)。台勾霉素已经公开为具有抗多种细菌病 原体的活性。因此，台勾霉素通常预期用于治疗哺乳动物中的细菌感染，并且尤其是 胃肠道的细菌感染。运种治疗的实例包括但不限于对下列的治疗：艰难梭状芽抱杆菌 (Clostridiumdifficile)-相关的腹泻（CDAD)，和其它疾病、感染和/或病症，例如结 肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，W及由于艰难梭状芽抱杆菌，产气芙膜梭状芽 抱杆菌（C.perfringens)，葡萄球菌（Staphylococ州Sspecies)如耐甲氧西林葡萄球 菌（MRSA)，肠球菌如耐万古霉素肠球菌（VRE)的感染，W及类似的疾病，包括但不限于梭 状芽抱杆菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎， 医院小肠结肠炎，膜结肠炎（colitismembranous),传染性腹泻和肠易激综合征。参见， 例如，W02006/085838、WO2005/112990、US2006/0100164,W及Swanson等的"台勾霉 素B和C抗艰难梭状芽抱杆菌的体外和体内评估（Invitroandinvivoevaluation oftia州micinsBandCagainstClostridiumdifficile)",抗微生物剂和化学疗法 (AntimicrobialAgentsandQiemotherapy) (1991 年 6 月）第 1108-1111 页。运些专利、 专利申请W及参考文献通过引用而整个结合在此。
[0006] Difimicin,也描述为 3-[[[6-脱氧-4-0-(3, 5-二氯-2-乙基-4, 6-二径基苯 甲酯基）-2-0-甲基-P-D-化喃甘露糖基]氧基]-甲基]-12佩-[[6-脱氧-5-C-甲 基-4-0-(2-甲基-1-氧代丙基）-0-D-来苏（Iyxo)-II比喃己糖基化exopyranos}d)]氧 基]-11 (S)-乙基-8 (S)-径基-18做-(I(R)-径基乙基）-9, 13, 15-S甲基氧杂环十八烧 基-3, 5, 9, 13, 15-五締-2-酬，是具有下列一般结构的窄谱抗生素。
[0007]
[0008] 用于得到difimicin及其衍生物的方法例如公开于美国专利申请公开号 2006/0257981和美国专利号5, 583, 115和5, 767, 096中。运些专利和该专利申请通过引用 而整个结合在此。
[0009] 由于已经发现台勾霉素在湿度的存在下具有差的流动性质和稳定性问题，因此高 度期望运些药物的组合物在湿度的存在下将稳定。本发明满足了对具有增加的稳定性和货 架寿命的台勾霉素如difimicin的新制剂的需要。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明设及充分增加difimicinW及其它台勾霉素的稳定性的组合物。因此，本 发明的实施方案防止台勾霉素、优选difimicin的组合物的有效剂量降低，并且充分增加 运种组合物的货架寿命。
[0012] 本发明的实施方案提供一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或 多种台勾霉素，优选difimicin,稳定化量的一种或多种抗氧化剂，优选下基化径基甲苯，W 及任选地，一种或多种药用赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种抗氧化剂的稳定化量是 所述组合物的总重量的约0.OOl%至约50%。
[0013] 本发明的实施方案还提供一种用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗 病毒治疗相关的疾病、感染和/或其它病症的方法，所述方法包括将优选在热和/或湿度的 存在下充分稳定的药物组合物施用给受试者，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多 种台勾霉素，优选difimicin,稳定化量的一种或多种抗氧化剂，优选下基化径基甲苯，W及 任选地，一种或多种药用赋形剂。示例性的疾病、感染和/或病症包括但不限于下列各项： 艰难梭状芽抱杆菌-相关的腹泻（CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关的腹泻，由于 艰难梭状芽抱杆菌、产气芙膜梭状芽抱杆菌、葡萄球菌种或肠球菌导致的感染，梭状芽抱杆 菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素-相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结 肠炎和肠易激综合征。在一个优选实施方案中，所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状 芽抱杆菌-相关的腹泻（CDAD)。
[0014] 一些实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的 difimicin、所述组合物的总重量的约0. 001%至约5%的量的下基化径基甲苯，W及任选 地，微晶纤维素、淀粉、径丙基纤维素、径基乙酸淀粉钢和硬脂酸儀中的一种或多种。
[0015] 在一些实施方案中，将difimicin与有关化合物A、有关化合物B、有关化合物C、有 关化合物D、有关化合物E、有关化合物F、有关化合物G、有关化合物H、有关化合物I、有关 化合物J、有关化合物K、有关化合物L有关化合物M、有关化合物N、有关化合物0、罔年霉 素A4、台勾霉素A、台勾霉素F或台勾霉素C，它们的组合或全部运些化合物一起施用。
[0016] 本发明的实施方案还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的 difimicin、所述组合物的总重量的约0. 001%至约5%的量的下基化径基甲苯，W及任选 地，微晶纤维素、淀粉、径丙基纤维素、径基乙酸淀粉钢和硬脂酸儀中的一种或多种。
[0017] 从下列详细描述和附图，本发明的其它方面、特征和优点将变得显然。本文中参考 的所有专利、出版物和专利申请都通过引用而整个结合在此。
[0018] 附图简述
[0019] 图1显示与difimicin有关的化合物的可能结构。
[0020] 图2显示包括difimicin但是没有抗氧化剂的制剂在计时起点的高效液相色谱法 (HHX)色谱图。
[0021] 图3显示具有包括difimicin但是没有抗氧化剂的制剂的压制片剂在处于 40°C/75%RH两月W后的HPLC色谱图。
[0022] 图4显示包括difimicin和BHT的制剂在计时起点的HPLC色谱图。
[002引 图5显示具有包括difimicin和BHT的制剂的压制片剂在处于40°C/75%RH两 月W后的HPLC色谱图。
[0024] 发明详述
[00巧]本发明的实施方案包括一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或 多种台勾霉素，优选difimicin,稳定化量的一种或多种抗氧化剂，W及任选地，一种或多种 药用赋形剂。
[0026] 本发明的实施方案还提供一种充分稳定的药物组合物，其包含治疗有效量的一种 或多种台勾霉素，优选difimicin,稳定化量的一种或多种干燥剂，W及任选地，一种或多种 药用赋形剂。干燥剂包括但不限于下列中的一种或多种：硅胶、分子筛（例如，合成结晶金 属侣娃酸盐沸石）、粘± (例如，蒙脱石粘±或膨润±粘±)和氧化巧。运样的实施方案据 认为在允许充分稳定的组合物方面适当相等地起作用。
[0027] 如本文中所使用的，"充分稳定的"是指活性成分在所述条件下具有在时间0最初 存在于组合物中的活性成分的测定值的大于或等于约90%，历时至少约6个月，优选至少 约1年，更优选至少约18个月，并且最优选至少约2年。备选地，组合物在下列情况下是 "充分稳定的":在储存在所述条件下历时至少约6个月，优选至少约1年，更优选至少约18 个月，并且最优选至少约2年W后，组合物中对于difimicin的有关杂质与在时间0初始存 在的相比的增加量不大于约1. 5%，优选小于约1. 0%，更优选小于约0. 75%，并且最优选 小于约0. 50%。在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物在制药工业中通常提供给产 品的湿度和/或溫度变化的存在下充分稳定（