竹节参皂苷Ⅴ及其竹节参总皂苷在制备抗尿酸性关节炎药物中的应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于中药技术领域，具体涉及竹节参提取物尤其是竹节参皂苷V及其竹节 参总皂苷在制备抗尿酸性关节炎药物中的应用。 技术背景：
[0002] 痛风（gout)是嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多和或尿酸排泄减少所引起的一种 代谢性疾病。其临床特点为高尿酸血症；尿酸盐沉积所导致反复发作的急、慢性关节炎和 软组织损伤。当血清尿酸值彡416umol/L(7. Omg/dl)则成为高尿酸血症。而高尿酸（高剂 量yperuricimia)血症是痛风的前提与生化基础，痛风必然伴有高尿酸血症；但诊断为痛 风的患者的临床症状是尿酸盐沉积所导致反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤。
[0003] 1.流行病学调查
[0004] 世界各地的痛风发病率差异显著。在新西兰的毛利（Maori)族成年男性中，发病 率高达8 %，而在新西兰的白种人中却只有0. 5 %。20世纪70年代，当时欧美国家患病率已 达0. 5%左右，而中国大陆报告还不足30例。然而到20世纪90年代，杨岫岩等发现原发 性痛风症的发病率呈升高趋势，尤其是南方沿海城市升高更为明显。汕头大学医学院风湿 病研究室报告1992、1995和1999年调查结果，患病率分别为0. 17%、0. 15%和0. 26%。上 海1998年杜蕙等报告黄浦区调查结果，为患病率达0. 77%。在1998年有报告台湾中部土 著居民患病率为11. 7%。其他第三世界国家，如非洲国家患病率也呈升高的趋势。与此同 时还发现原发性痛风发病率具有非常显著的性别差异，据统计国内报到的879例，其中男 性807例占91. 8%，女性72例占8. 2%，但女性在绝经期后，发病率有所上升，约占全部病 例的5 %~10 %。痛风发病率还具有显著的年龄特征，它虽可见于各年龄层，但原发性痛风 以中年人为最多见，40~50岁是发病的高峰，平均发病年龄为44岁。60岁以上发病率占 全部病例的11. 6 %，女性相对升高占29 %。
[0005] 2.发病机理
[0006] 痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液pH7. 4情况下，血中尿酸以尿酸钠离 子形式存在，故高尿酸血症即高尿酸钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的 细胞外液析出并沉积于组织引起。
[0007] 正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为 339 ymol/L(5. 7mg/dl)，女性平均值为256 ymol/L(4. 3mg/dl)，正常血尿酸高限男性为 417 ymol/L(7. Omg/dl)，女性357 ymol/L(6. Omg/dl)。血中尿酸水平的高低受种族、饮食、 习惯、年龄、体重以及体表面积等因素的影响。一般而言，尿酸水平随年龄增加而增高，尤其 以女性绝经期后更为明显。故临床上，以超过上述正常标准或高于同性别正常人均值2个 标准差（SD)以上为高尿酸血症。
[0008]内源性嘌呤生成增多和尿酸排泄减少，无论在原发性或继发性的高尿酸血症的发 病机理中均十分重要。
[0009] 酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人 可以鉴定出酶缺陷。原发性高尿酸血症所致痛风多属遗传性有关。
[0010] 酶数量的增减、结构异常和活性增强，皆可引起嘌呤合成加速，从而导致尿酸生 成增多：⑴谷胱甘肽还原酶过多，尿酸产生也增多；⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺转移酶 (GPR-PPAT)的数量增多和活性增高，以致尿酸生成增多；(3)磷酸核糖焦磷酸（PRPP)合成酶 的活性增高，尿酸的生成合成增多；⑷黄嘌呤氧化酶（X0D)活性增高：X0D活性增高，加速次 黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸。X0D活性增高，是由于继发性肝脏内酶诱 导作用所致，并非先天性缺陷。
[0011] 酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低，也可导致嘌呤碱合成增加：⑴葡萄糖6-磷 酸酶缺乏，嘌呤和尿酸产生增多；⑵谷氨酰胺酶缺乏，尿酸生成增多；⑶谷氨酸脱氢酶活性 降低，使嘌呤及尿酸合成增加；⑷次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（高剂量GPRT)缺乏， 尿酸产生增多。
[0012] 某些有机酸能够竞争性抑制尿酸盐的排泄。如乳酸酸中毒、酮症酸中毒时，乳酸、 0 _羟丁酸和乙酰乙酸排泄增加，即竞争性抑制尿酸盐的排泄，从而使血清尿酸盐浓度明显 升高。某些排尿酸药如丙磺舒，亦为有机酸，既能抑制肾小管对尿酸盐的分泌，又能抑制其 重吸收。如小剂量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留；较大剂量则有排尿酸作用。使用阿司 匹林时，小剂量时抑制再分泌，引起尿酸潴留；大剂量时则阻碍肾小管对尿酸盐的重吸收， 从而增加尿酸排泄。
[0013] 肾脏实质性病变如肾脏炎症、心血管病变、高血压导致肾功能不全时，肾小球滤过 率降低可引起血清尿酸含量升高，随之肾小管代偿性分泌增加，胃肠排泄亦代偿性增多。但 是当肾小球滤过率降低至< 25ml/min时，上述代偿功能即失去作用。故尿毒症病人，血清 尿酸明显升高。部分主要损害肾小管的疾病如多囊肾、铅中毒时，其血清尿酸含量升高，则 主要为肾小管再分泌减少所致。
[0014] 近年研究认为肾排泄不足是发生高尿酸血症的最主要原因。
[0015] 3.中医药学对痛风的认识
[0016] 痛风属中医"痹证"范畴，古今皆名"痛风"。古代医家对该病的认识经历了一个历 史过程，表现为以金元为界。金元前并无"痛风"一说，只在《黄帝内经素问》、汉?张仲景 《金匮要略》、唐?王熹《外台秘要》等记载的相关内容中包含有痛风发病时的症状描述，如 《素问?痹论》云："风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹， 湿气胜者为著痹也。"《金匮要略。痉湿喝病脉证并治》云："风湿相搏，骨节疼烦，掣痛不 得屈伸，近之则痛剧，汗出短气，小便不利，恶风不欲去衣，或身微肿者，甘草附子汤主之。" 宋?《太平圣惠方》中说："夫白虎风病者，……畜于滑节之间，或在四肢，肉色不变，其疾昼 静而夜发，夜发即彻骨髓酸疼，其痛如虎之嗤，故名白虎风病也。"将痛风混同于"痛痹"、"风 痹"、"热痹"、"白虎风病"、"白虎历节病"等病证，没有明确地界定其为独有的病名。"痛风" 一名由金元四大家之一的朱丹溪首先提出，《丹溪心法》说："痛风者，四肢百节走痛，方书谓 之白虎历节证是也"。在《丹溪手镜》中，将"痹"列为高剂量条、"痛风"列为13条，清楚地 表明两者并非同一病证。至此改变了金元以前痛风一病称谓的混乱局面。后世医家逐渐接 受了这一病名，如《得心集医案》中描述："四肢肿痛，手掌足附尤甚，稍一触动，其痛非痛， 适俯仰转侧，不敢稍移……身无寒热，二便略通……此热伤营血，血液涸而不流……名为痛 风也。"《景岳全书?风痹》曰："风痹一证，即今人所谓痛风也。"虞传《医学正传?痛风》 云："夫古之所谓痛痹者，即今之痛风也。"日本丹波元坚《杂病广要?历节》中记载："筋 骨疼痛，俗呼为痛风，或痛而游走无定，俗呼为走注风。"清?张石顽《张氏医通》对痛风病名 的演变作出了总结："按痛风一症，灵枢谓之贼风，素问谓之痹，金匾名曰历节，后世更名曰 白虎历节，多由风寒湿气乘虚袭于经络，气血凝滞所致。"
[0017] 痛风不同于"痛痹"、"风痹"等痹证，有其独特的证候特点。痹证类皆因风寒湿等 外邪合而杂至、乘虚侵袭经络所致，因风邪或寒邪的孰轻孰重而表现出痛处游走不定或固 定不移的特点；痛风则与外受风寒湿关系不著而与饮食肥甘及饮酒有关，夜间多发，关节红 肿剧痛，久则僵肿畸形；皮下形成黄白色、大小不一之隆起，小如芝麻，大如鸡卵，初起质软， 渐硬如石，甚则破溃成痊，有白色糊状物流出，经久不愈。古代医家对痛风的不同于风寒湿 痹的特点亦有观察。如《医学入门?痛风》记载：" ?一久则手足蜷挛，甚则身体块痕。" 清?林佩琴《类证治裁》形象地记载了痛风的症状："其手弯曲，身多块痕；其肿如脱，渐至 摧落；其痛如掣，不可屈伸。"
[0018] 4.西药抗痛风的临床药物
[0019] 目前，对痛风仍无根治药物。药物治疗的目的：①尽快终止急性发作和预防急性关 节炎复发；②预防和治疗尿酸盐在关节、肾脏等组织中沉积；③预防尿酸性肾结石；④治疗 尚血压、尚脂血症、糖尿病等并发症。
[0020] 1.秋水仙碱（cole高剂量icine)仍是目前治疗痛风性关节炎的快速特效药。一 般采