)，体质量（200±20)g，以LiCl-Pilo为致癫剂造癫痫模型，Racine分 级法4级及4级以上视为大鼠癫痫模型点燃成功，造癫痫模型14天后选取出现反复自发做 (Racine分级法4级及4级以上），随机分为6组，每组各16~18只：①癫痫治疗果糖二磷 酸钠组：用果糖二磷酸钠灌胃治疗（ig)。②癫痫治疗果糖组：用果糖灌胃治疗。③癫痫治 疗果糖二磷酸钠+果糖（1:1)药组：用果糖二磷酸钠+果糖（1:1)药灌胃治疗。④癫痫治 疗果糖二磷酸钠+果糖（2:1)药组：用果糖二磷酸钠+果糖（2:1)药灌胃治疗。⑤癫痫治 疗丙戊酸钠组：用丙戊酸钠治疗。⑥癫痫模型组：用生理盐水（NS)灌胃。
[0142] 药品试剂、仪器：果糖二磷酸钠、果糖由湖南洞庭医药有限公司制造（果糖二磷酸 钠生产批号：YY20140201、果糖生产批号：YY20140301)，丙戊酸钠缓释片（德巴金，赛诺菲 (杭州）制药有限公司），氯化锂，匹罗卡品，东莨菪碱（均为Sigema公司），苦味酸（北京 鑫鼎鹏飞科技发展有限公司），阿托品（杭州民生药业集团绍兴医药有限公司）；水合氯醛 (青岛宇龙海藻有限公司）；注射器，灌胃器，俊明视摄像系统，SPSS统计软件。
[0143] 动物模型的制备：取大鼠称质量后按氯化锂3mmol/kg腹腔注射预处理；18~20h 后注射匹罗卡品前30min，注射东莨菪碱lmg/kg;18~20h后首剂注射匹罗卡品30mg/kg， 此后每隔30min注射10mg/kg追加剂量，极量为60mg/kg，直至出现Racine4级以上无明显 间歇的癫痫持续状态（SE)，一般不超过3次；SE后15min，注射水合氯醛100mg/kg终止SE， 如效果不佳可于15min后再注射一次；SE后2h，腹腔注射（ip) 20%葡萄糖生理盐水2ml/ 只，2/d，连续14d，在相同条件（清洁、通风、恒温、恒湿）下饲养。
[0144] Racine分级法，大鼠的行为分为5级，0级：无抽搐；1级：面部抽搐和孤立的肌阵 挛包括眨眼动须节律性咀嚼等；2级：1级加节律性点头；3级：2级加前肢阵挛；4级：3级加 后肢站立；5级：4级加跌倒。大鼠的行为表现为Racine分级4级或5级时可视为大鼠癫痫 模型点燃成功。
[0145] 造癫痫模型14天后选取出现反复自发做（Racine分级法4级及4级以上）的模 型鼠105只，随机分为6组，每组各16~18只，每天均在同一时间作灌胃（ig):①癫痫治 疗果糖二磷酸钠组：果糖二磷酸钠200mg/kgig.②癫痫治疗果糖组：果糖200mg/kgig.③ 癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖（1:1)药组：果糖二磷酸钠+果糖（1:1)药果糖二磷酸钠 200mg/kg+果糖200mg/kgig?④癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖（2:1)组：果糖二磷酸钠+ 果糖（2:l)200mg/kg+B药lOOmg/kgig⑤癫痫治疗丙戊酸钠组：丙戊酸钠300mg/kgig.⑥ 癫痫模型组：等体积比NSig.连续28d。俊明视摄像系统24检测录像，大鼠发作计数标准： Racine分级法4级及4级以上计数。
[0146] 数据分析：用SPSS2. 0统计分析软件包处理数据。对行为学获得的各组数据分别 作T检验，结果如下：（参见图1-图6所示）
[0147] 结果：其中n表示试验动物大鼠数量
[0148]
[0150]
[0152]
[0153] 结论：
[0154] (1)上述实验结果来看，丙戊酸钠组与生理盐水组有明显区别，T检验p〈0. 05,并 且丙戊酸钠初期起效明显后期药效降低与已知研究报道相符，证明本次试验造模成功，数 据具有可信性。
[0155] (2)给药后三天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异，p〈0. 05,但 与丙戊酸钠组无明显差异。
[0156] (3)给药后五天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异，p〈0. 05,并 且果糖组、果糖二磷酸钠+果糖（2:1)组皆与丙戊酸钠组有明显差异，果糖组药效优于丙戊 酸钠组，果糖二磷酸钠+果糖（2:1)药组药效劣于丙戊酸钠组。
[0157] (4)给药后十五天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异，p〈0. 05， 并且果糖二磷酸钠组、果糖组、果糖二磷酸钠+果糖（1:1)组药效皆明显优于丙戊酸钠组， 果糖组药效最优，果糖二磷酸钠组、果糖二磷酸钠+果糖（1:1)组次之。
[0158] (5)给药后二十八天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异， p〈0. 05,仅有果糖组药效明显优于丙戊酸钠组。
[0159] (6)从整体趋势上来看，果糖明显优于其他药物，起效快，抑制率平稳，后期药效明 显；果糖二磷酸钠+果糖（1:1)次之，起效弱与丙戊酸钠，但在中期药效平稳上升，后期略有 降低，中后期药效皆优于丙戊酸钠，整体药效平稳；果糖二磷酸钠前期趋势与果糖二磷酸钠 +果糖（1:1)药相似但略弱，后期药效两者相当；果糖二磷酸钠+果糖（2:1)最劣抑制率低。
[0160] (7)动物死亡率于给药后三天均不高，说明药物无显著损伤性毒性，后期死亡不排 除反复自发做应激反应强烈或灌胃后反应导致。
[0161] 综合以上研究结果，果糖作为一种新型的医药制品，医疗作用广泛，抗癫痫作用显 著，支持了果糖在制备抗癫痫药物中的用途及临床价值。
【主权项】
1. 果糖在制备抗癫痫药物中的应用。2. 根据权利要求1所述果糖在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，所述药物为由 果糖作为活性成分与药用辅料组成的果糖药物组合物；所述果糖药物组合物为果糖咀嚼 片、果糖颗粒剂、果糖片或注射剂；所述果糖药物组合物中果糖含量为70% -75%。3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述果糖药物组合物由下列重量百分配 比的成分组成： 果糠 55%-瞧 稀释剂15%-30% 粘合剂 1%-10% 崩解剂 1%-10%: 润滑剂0.1%-1〇% 。4. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述果糖药物组合物由下列重量百分配 比的成分组成： 果糖 66%-·%: 稀释剂 15%-25% 粘合剂 ：1%-5% 崩解剂 2% - 8% 润滑剤15%-5% 〇5. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述果糖药物组合物由下列重量百分配 比的成分组成： 果糖 65%-70% 稀释剂 15%-20% 粘合剂 2%_5% 崩解剂 2%-S% 润滑剂 0. S%-2% 。6. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述果糖药物组合物为果糖注射液，由下 述成分组成g/l〇ml : 果糖 0.5% 充 N2 ISmin 注射用水 IOml ； 优选的，所述果糖药物组合物为果糖注射液，由下述成分组成g/l〇ml : 果糖 0,5% 亚硫酸氢钠 0. 0005% 注射用水 IUml 〇7. 根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、糊精或 乳糖；粘合剂选自聚维酮或淀粉浆；润滑剂选自硬脂酸镁或二氧化硅；矫味剂选自糖、冰片 或甘露醇中的一种或几种。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述稀释剂为乳糖，粘合剂为聚维酮，润 滑剂为硬脂酸镁，矫味剂选自冰片或甘露醇。9. 根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述果糖药物组合物的制备 方法为：将果糖与稀释剂、崩解剂充分混合，加入粘合剂制软材，将软材过筛制粒，将制得的 颗粒干燥，整粒；将颗粒与润滑剂混合，总混，颗粒经含量测定合格后，包装得到颗粒剂；或 直接压片；或用包衣液包衣后压片即得。10. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述果糖注射液的制备方法为：按处方， 取果糖和氯化钠溶于注射用水中，待溶解完全，加入亚硫酸氢钠，加活性炭，搅匀，调节PH 至4. 5~5. 5,得到浓配液。将上述浓配液与剩余量注射用水混合，再加入活性炭进行二次 吸附，过滤脱碳，得到稀配液，搅拌循环均匀后，用0. 22 μ m过滤器过滤，灌装于100mL洁净 的输液瓶中，115°C水浴灭菌30min。
【专利摘要】本发明提供了果糖或其药物组合物及其制备与在制备抗癫痫药物中的应用。所述果糖药物组合物由果糖作为活性成分与药用辅料组成；所述果糖药物组合物中果糖含量为70％-75％。所述果糖药物组合物为果糖咀嚼片、果糖颗粒剂或果糖片。本发明提供了果糖在制备抗癫痫药物中的应用。利用LiCl-Pilo致癫痫大鼠模型对果糖、果糖二磷酸钠、丙戊酸钠缓释片、果糖二磷酸+果糖(1:1)、果糖二磷酸+果糖(2:1)5种不同药物进行盲法药效学试验。结果说明果糖的抗癫痫作用明显优于其他药物。本发明提供了果糖药物组合物的制备。
【IPC分类】A61K31/7004, A61P25/08
【公开号】CN105168231
【申请号】
【发明人】侯奇伟, 唐焕宇, 李特, 罗微
【申请人】湖南洞庭药业股份有限公司, 上海复星医药产业发展有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月29日