果糖或其药物组合物及其制备与在制备抗癫痫药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物，具体涉及药物的制备与新用途，尤其涉及果糖或其药物组合物 及其制备与在制备抗癫痫药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并 出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。全球约有7000万癫痫患 者，其中90%以上的位于低、中等收入国家，发病率仅次于偏头痛、脑卒中、老年痴呆，而且 成为一种常见的可影响各年龄段人群的慢性疾病，尤其在儿童期和青壮年期。据流行病学 调查，癫痫的患病率逐年升高，对个人、家庭、社会造成极大的危害和影响，目前癫痫已成为 困扰人类健康和社会发展的复杂性神经系统疾病。
[0003] 由于癫痫的发病部位在脑部，治疗药物需要到达脑内才能发挥其抗癫痫作用，但 药物进入大脑通常受到血脑屏障的阻碍，从而限制药物抗癫痫药效的发挥。因此，促进药物 透过血脑屏障，提高药物在脑中的浓度是有效发挥药物抗癫痫作用的重要方法。目前癫痫 的治疗主要包括药物治疗、手术治疗、基因治疗、心理治疗、饮食治疗等。手术治疗癫痫是有 创疗法，存在一定的风险，故应充分掌握手术适应症，排除可能带来的风险，难度较高。随 着新一代的基因测序技术的发展，基因治疗多受关注，但对基因研究的前景又是半信半疑， 更是风险投资，因此这需要学术界更多努力。药物治疗主要包括传统抗癫痫药（苯妥因钠、 丙戊酸钠、卡马西平等）和新型抗癫痫药，主要是通过抑制癫痫病灶的异常放电达到控制 或抑制癫痫发作的目的，由于这种活动抑制作用也影响正常神经细胞的电活动，所以现有 的抗癫痫药物多有严重的不良反应和副作用，比如认识损害，情绪变化和神经内分泌紊乱 等，癫痫是一种慢性疾病，通常需要长期用药，这样毒副作用就更为突出了。特别的是，癫痫 患者常常表现为智力水平的降低，现有的抗癫痫药物的认知毒性对癫痫患者特别是青少年 患者无疑是雪上加霜。因此，临床上迫切需要疗效好、毒副作用小和作用机制独特的新型抗 癫痫药物
[0004] 果糖是最常见的六碳酮糖，分子式：C6H1206，结构简式：CH20H(CHOH)3C0CH20H。果糖 是一种提炼自各种水果和谷物，全天然的新糖类，因不易导致高血糖，也不易产生脂肪堆积 而发胖，更不会产生龋齿等优点，其用途逐渐被人们所发现，目前已经将果糖应用于食品、 医药、保健品生产中。目前，果糖注射液作为一种静脉输注营养液，代替葡萄糖广泛应用于 糖尿病患者，对于慢性肝病患者，仍然可以进行果糖的吸收代谢，供给身体能量。果糖注射 液对于外科手术补充蛋白的流失，对于妊娠恶阻、胃炎、胃溃疡、皮肤病、小儿发育不良等也 有一定的疗效。甘油果糖注射液是一种新型的高渗注射液，用于治疗脑出血、脑损伤，是临 床降低颅内压、消除脑水肿的一线药物。甘油果糖注射液能有效降低颅内压，消除脑水肿， 使病人早日清醒，减轻致残。
[0005] 中国专利申请201010240259. 5中公开了一种果糖组合药物、或果糖二磷酸钠组 合药物，果糖组合药物及果糖二磷酸钠组合药物用于休克、冠心病心绞痛急性心肌梗死及 心急缺血、心力衰竭、周围血管病变、急性成人呼吸窘迫症、麻醉意外、危重患者胃肠外营养 疗法，心肠外科体外循环及多次输血患者的辅助治疗等。并未说明具有抗癫痫作用。
[0006] 申请号为CN103599115A的中国专利申请所公开的一种组合物在制备抗癫痫药 物中的应用，提供了一种含1，6-二磷酸果糖、果糖和冰片的组合物在制备抗癫痫药物中的 应用，该专利说明果糖和冰片能通过不同的机制提高脑内1，6-二磷酸果糖（果糖二磷酸 钠，）水平，二者联合对促进主药1，6-二磷酸果糖进入脑内相得益彰，从而进一步增强主药 1，6-二磷酸果糖钠的治疗癫痫疗效，但该专利并没有描述果糖具有抗癫痫作用。本发明人 利用LiCl-Pilo(氯化锂-匹罗卡品）致癫痫大鼠模型对果糖、果糖二磷酸钠、丙戊酸钠缓 释片、果糖二磷酸+果糖（1:1)、果糖二磷酸+果糖（2:1)对5种不同药物进行盲法药效学 试验，发现果糖的抗癫痫作用明显优于其他药物，因此可以进一步研究开发为抗癫痫的药 物。此外，现有技术的果糖制剂，易引起腹痛、腹泻；果糖静注易导致乳酸中毒和血中尿酸过 多，偶有死亡发生，还有过敏、注射疼痛、药物致发热等不良反应，因此亟待改进果糖制剂及 其制备。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计毒性小、服用方便 的果糖药物组合物，并进一步研究果糖在制备抗癫痫药物中的新用途。
[0008] 本发明提供了果糖在制备抗癫痫药物中的应用。
[0009] 本发明人利用LiCl-Pilo致癫痫大鼠模型对果糖、果糖二磷酸钠、丙戊酸钠缓释 片、果糖二磷酸+果糖（1:1)、果糖二磷酸+果糖（2:1)5种不同药物进行盲法药效学试验。
[0010] 下列试验以丙戊酸钠为阳性对照药。
[0011] a组是癫痫治疗果糖二磷酸钠组：用果糖二磷酸钠灌胃治疗（ig)。b组是癫痫治 疗果糖组：用果糖灌胃治疗。c组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖（1:1)组：用果糖二磷 酸钠+果糖（1:1)灌胃治疗。d组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖（2:1)组：果糖二磷酸 钠+果糖（2:1) 200mg/kg+果糖100mg/kgig。e组是癫痫治疗丙戊酸钠组：用丙戊酸钠治 疗。f组是癫痫模型组：用生理盐水（NS)灌胃。*表示与NS组T检验p〈0. 05, #表示与丙 戊酸钠组T检验p〈0. 05。从整体实验结果显示，丙戊酸钠组与生理盐水组有明显区别，T检 验p〈〇. 05,并且丙戊酸钠初期起效明显后期药效降低与已知研究报道相符，证明本次试验 造模成功，数据具有可信性。给药后3天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性 差异，p〈0. 05,但与丙戊酸钠组无明显差异。给药后5天5个给药组的发作程度均与生理盐 水组有显著性差异，p〈0. 05,并且果糖组、果糖二磷酸钠+果糖（2:1)组皆与丙戊酸钠组有 明显差异，果糖组药效优于丙戊酸钠组，果糖二磷酸钠+果糖（2:1)药组药效劣于丙戊酸钠 组。给药后15天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异，p〈0. 05,并且果糖 二磷酸钠组、果糖组、果糖二磷酸钠+果糖（1:1)组药效皆明显优于丙戊酸钠组，果糖组药 效最优，果糖二磷酸钠组、果糖二磷酸钠+果糖（1:1)组次之。给药后28天5个给药组的 发作程度均与生理盐水组有显著性差异，P〈〇. 05,仅有果糖组药效明显优于丙戊酸钠组。
[0012] 试验结果说明果糖的抗癫痫作用明显优于其他药物。
[0013] 下列试验进一步说明：
[0014] 通过果糖、果糖二磷酸钠及复方（果糖二磷酸钠+果糖）对匹罗卡品致SD大鼠癫 痫的发作率的影响。丙戊酸钠为阳性对照药。结果显示，果糖对匹罗卡品致大鼠癫痫发作 率的影响优于其他各给药组。
[0015] 果糖、果糖二磷酸钠及复方（果糖二磷酸钠+果糖）对匹罗卡品致SD大鼠癫痫的 死亡率的影响。丙戊酸钠为阳性对照药。结果显示，动物死亡率于给药后三天均不高，说明 药物无显著损伤性毒性，后期死亡不排除反复自发做应激反应强烈或灌胃后反应导致。
[0016] 果糖、果糖二磷酸钠及复方（果糖二磷酸钠+果糖）对匹罗卡品致SD大鼠癫痫的 存活率的影响。纵坐标为存活率，横坐标为给药时间，丙戊酸钠为阳性对照药。结果显示， 果糖对匹罗卡品致大鼠癫痫存活率的影响优于其他各给药组。
[0017] 上述试验结果进一步显示果糖对匹罗卡品致大鼠癫痫发作率的影响优于其他各 给药组，果糖对匹罗卡品致大鼠癫痫存活率的影响优于其他各给药组，药物无显著损伤性 毒性。
[0018] 并且说明果糖比果糖二磷酸钠以及单独使用果糖比果糖与果糖二磷酸钠组合药 物的抗癫痫效果更优。
[0019] 因此，果糖可用于制备抗癫痫的药物。
[0020] 本发明所述抗癫痫的药物为由作为活性成分的果糖与药用辅料组成的果糖药物 组合物。
[0021 ] 所述果糖药物组合物包括口服制剂或注射剂。
[0022] 本发明的另一目的是提供了一种果糖药物组合物，所述果糖药物组合物由果糖作 为活性成分与药用辅料组成。
[0023] 本发明所述果糖药物组合物为果糖咀嚼片、果糖颗粒剂、果糖片、果糖氯化钠注射 液、果糖注射液。
[0024] 本发明所述果糖药物组合物（口服制剂），其中果糖含量为70% -75%。
[0025] 本发明所述果糖药物组合物（口服制剂），由下列重量百分配比的成分组成：
[0026] 果糖 55%-80% 稀释剂 15%-30%: 粘合剂 1%-10%: 崩解剂 1%-lM* 润滑剂 0, 1%-10% ?
[0027] 优选的，本发明所述果糖药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：
[0028] 果糖 65%-稀释剂 1通-2.5% 粘合剂1%_5% 崩解剂 2%-8% 润滑剂0. 5%-5% ,
[0029] 更优选的