果糖或其药物组合物及其制备与在制备抗癫痫药物中的应用_3

文档序号:8950823阅读:来源:国知局
钠组有明显差异,果糖组药效优于丙戊酸钠 组,果糖二磷酸钠+果糖(2:1)药组药效劣于丙戊酸钠组。
[0085] 图4各剂量组前15天对SD大鼠癫痫(匹罗卡品致癫痫)累计发作次数的影响。
[0086] 纵坐标为累计发作次数,横坐标为给药时间(单位:天),丙戊酸钠为阳性对照药。
[0087] 图中柱状自左向右依次为a组至e组。
[0088]a组是癫痫治疗果糖二磷酸钠组:用果糖二磷酸钠灌胃治疗(ig)。
[0089] b组是癫痫治疗果糖组:用果糖灌胃治疗。
[0090] c组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(1:1)组:用果糖二磷酸钠+果糖(1:1)灌 胃治疗。
[0091] d组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(2:1)组:果糖二磷酸钠+果糖(2:1) 200mg/ kg+ 果糖l〇〇mg/kgig。
[0092] e组是癫痫治疗丙戊酸钠组:用丙戊酸钠治疗。f?组是癫痫模型组:用生理盐水 (NS)灌胃。
[0093] 给药后15天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异,p〈0. 05,并且 果糖二磷酸钠组、果糖组、果糖二磷酸钠+果糖(1:1)组药效皆明显优于丙戊酸钠组,果糖 组药效最优,果糖二磷酸钠组、果糖二磷酸钠+果糖(1:1)组次之。
[0094] 图5各剂量组最终(第28天)对SD大鼠癫痫(匹罗卡品致癫痫)累计发作次数 的影响。
[0095] 纵坐标为累计发作次数,横坐标为给药时间(单位:天),丙戊酸钠为阳性对照药。
[0096] 图中柱状自左向右依次为a组至e组。
[0097] a组是癫痫治疗果糖二磷酸钠组:用果糖二磷酸钠灌胃治疗(ig)。
[0098] b组是癫痫治疗果糖组:用果糖灌胃治疗。
[0099] c组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(1:1)组:用果糖二磷酸钠+果糖(1:1)灌 胃治疗。
[0100] d组是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(2:1)组:果糖二磷酸钠+果糖(2:1) 200mg/ kg+ 果糖l〇〇mg/kgig。
[0101] e组是癫痫治疗丙戊酸钠组:用丙戊酸钠治疗。f?组是癫痫模型组:用生理盐水 (NS)灌胃。
[0102] 给药后28天5个给药组的发作程度均与生理盐水组有显著性差异,p〈0. 05,仅有 果糖组药效明显优于丙戊酸钠组。
[0103] 图6是果糖、果糖二磷酸钠及复方对匹罗卡品致SD大鼠癫痫的抑制率。
[0104] 纵坐标为抑制百分比,横坐标为给药时间,丙戊酸钠为阳性对照药。线的标号内容 与图1相同(以横坐标第28天,即最右端为准)。
[0105] 图中曲线以横坐标第28天(最右端)为准自上而下分别为线1至线6,其中,线 6(空白组)为基线。
[0106] 线1是癫痫治疗果糖组:用果糖灌胃治疗。
[0107] 线2是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(1:1)组:用果糖二磷酸钠+果糖(1:1)药 灌胃治疗。
[0108] 线3是癫痫治疗果糖二磷酸钠组:用果糖二磷酸钠灌胃治疗(ig)。
[0109] 线4是癫痫治疗丙戊酸钠组:用丙戊酸钠治疗。
[0110] 线5是癫痫治疗果糖二磷酸钠+果糖(2:1)药组:果糖二磷酸钠+果糖 (2:1) 200mg/kg+ 果糖 100mg/kgig。
[0111] 线6是癫痫模型组:用生理盐水(NS)灌胃。
[0112] 从整体趋势上来看,果糖明显优于其他药物,起效快,抑制率平稳,后期药效明显; 果糖二磷酸钠+果糖(1:1)次之,起效弱与丙戊酸钠,但在中期药效平稳上升,后期略有降 低,中后期药效皆优于丙戊酸钠,整体药效平稳;果糖二磷酸钠前期趋势与果糖二磷酸钠+ 果糖(1:1)药相似但略弱,后期药效两者相当;果糖二磷酸钠+果糖(2:1)最劣抑制率低。
【具体实施方式】
[0113] 以下实施例所用果糖以及其他药用辅料市售得到。
[0114] 实施例1-4所用果糖由湖南洞庭医药有限公司制造(生产批号:YY20140301)有 市售,品种相同。
[0115] 实施例1果糖咀嚼片
[0116] 处方每万片用量(Kg)
[0117] 果糖 5 0 淀粉 1,0 糊精 0.55 聚维酮K30 0.3 硬脂酸镁 〇 03 冰片0. 0:6
[0118] 制备:将上述辅料中果糖、冰片、淀粉、糊精分别粉碎过筛(80目),然后加入聚 维酮K30进行粘合,在热烘循环烘箱55-65 °C烘1. 5-2h后,放入摇摆式颗粒机(型号: YK160C)中过筛(20目)整粒,按处方量加润滑剂硬脂酸镁,和颗粒一起在三维混合机(型 号:SYH-20)中混合13分钟时均匀,压片(型号:ZP35A),即得咀嚼片,共10000片,每片重 量0.69g,果糖含量为72。4%。
[0119] 实施例2果糖颗粒剂
[0120] 处方每万袋用量(Kg)
[0121] 果糖 0 甘露醇 Q. 9 羧甲基纤维素 06 低取代羟丙基纤维素 〇. 2
[0122] 制备:将果糖、助悬剂和稀释剂分别过65目筛,混合均匀,加入75%乙醇溶液制软 材(型号:GHL-40),20目筛整粒,将颗粒放入热风循环烘箱在60°C干燥2h,在摇摆式制粒 机(型号:YK160C)过18目筛整粒,分装成10000袋,即得。每袋重量0. 67g,果糖含量为 74. 6% 〇
[0123] 实施例3果糖片
[0124] 处方每万片用量(Kg)
[0125] 果糠 E5 预胶化淀粉 0.松 微晶纤维素 0.26 羧甲基淀粉钠 〇. m 聚维酮 0. 1:0 滑石粉 0. W
[0126] 制备:将果糖过1〇〇目筛,将预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠粉碎过100 目筛,硬脂酸镁过1〇〇目筛,用聚维酮制成浓度为10%溶液作为粘合剂。预胶化淀粉、微晶 纤维素、果糖按等量递增原则混合均匀,并过筛(100目)。将聚维酮加入上述混合好的粉 末中,于高速混合制粒机(型号:GHL-40)中搅拌剪切制备软材、制粒,将颗粒放入摇摆式制 粒机(型号:YK-160C)中过筛(20目)使颗粒更均匀,于热风循环烘箱中55-65°C烘1~2 小时,干燥过程中每小时翻盘一次。颗粒过筛(20目)整粒,按处方量加入羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁,和颗粒一起在三维混合机(型号:SYH-20)中混合15分钟,混合时混合机转速为 仪表显示的30-36赫兹对应的转速。将上述250mg规格颗粒加入调试好的压片机(型号: ZP35A)加料斗中压片,将压好的素片放入高效包衣机(型号:BGB-10C)中包衣(卡乐康胃 溶型薄膜包衣剂)10000片,每片重量0. 35g,果糖含量71. 4%。
[0127] 实施例4果糖氯化钠注射液
[0128] 处方每万瓶用量(按重量计,单位:g/100ml)
[0129] 果糖 50Kg 氯化钠 19Kg 亚硫酸氢钠 0, 05Kg 注射用水 1000L
[0130] 制备方法:取果糖和氯化钠溶于500L注射用水中,待溶解完全,加入亚硫酸氢钠, 加活性炭18g,搅匀,调节PH至4. 5~5. 5,得到浓配液。将上述浓配液与剩余量500L注 射用水混合,再加入12g活性炭进行二次吸附,过滤脱碳,得到稀配液,搅拌循环均匀后, 用0. 22ym过滤器过滤,灌装于100ml洁净的输液瓶中,115 °C水浴灭菌30min。含量为 96. 0-104. 0%。
[0131] 实施例5果糖注射液
[0132] 处方每万支用量(按重量计,单位:g/10ml)
[0133] 果糖 5Kg
[0134] 亚硫酸氢钠0? 005Kg
[0135] 注射用水 100L
[0136] 制备方法:取果糖溶于50L注射用水中,待溶解完全,加入亚硫酸氢钠,搅匀,调节 PH至3. 5~5. 5,得到浓配液。将上述浓配液与剩余量注射用水混合,得到稀配液,搅拌循 环均勾后,用0. 22ym过滤器过滤,灌装于10ml洁净的安瓿瓶中,115°C水浴灭菌30min。含 量为 96. 0-104. 0%。
[0137] 以下实施例为果糖对癫痫大鼠模型的药效学试验:
[0138] 实施例使用的果糖二磷酸钠、果糖由湖南洞庭医药有限公司制造(果糖二磷酸钠 生产批号:YY20140201、果糖生产批号:YY20140301),其他试剂通过市售得到。
[0139] 实施例4果糖对癫痫大鼠模型的药效学试验
[0140] 本发明利用LiCl-Pilo致癫痫大鼠模型对果糖、丙戊酸钠缓释片、氯化锂,匹罗卡 品,东莨菪碱等不同药物进行盲法药效学试验。具体方法如下:
[0141] 实验动物分组:健康成年雄性SD大鼠152只(大连医科大学SPF动物实验中 心提供,实验动物生产许可证编号:SCXK(辽)2008-0002,实验动物使用许可证编号: SYXK(辽)2013-0006
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