°C~40°C注射用水 中，搅拌至溶解；药液用〇. 1M磷酸或氢氧化钠溶液调节药液pH值至8. 0-9. 0,补加30 °C~ 40°C的注射用水至1000ml。向溶液中加入0. 5g药用炭，20~30°C下搅拌吸附15min，药液 经0. 8 y m钛滤棒过滤脱炭。所得滤液经0. 22 y m滤器除菌过滤后，灌装2. 0ml药液至西林 瓶中，半加塞。并置于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
[0124]①将冻干前箱制冷到_40°C，保温2h;
[0125] ②将后箱制冷_45°C后，开始对后箱预抽真空，2min后开始对前箱抽真空。
[0126]③当前箱真空度抽到<10Pa时，开始对前箱升温。
[0127] ④用3h将板层温度升温至_5°C，观察制品中的水印全部消失后，再保温2h。
[0128] ⑤用lOmin将板层升温至0 C后，保温2h。
[0129] ⑥用30min将板层温度升至35°C后，保温7h。
[0130] ⑦用lOmin将板层温度升至40°C后，保温3h。
[0131] ⑧在极限真空度为3Pa的条件下，压塞，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
[0132] 二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：
[0133] 1、帕瑞昔布钠的含量检测：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得 的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。帕瑞昔布钠的标示量为20mg/ml。
[0134] 实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：对比例1(普通 工艺）制备的帕瑞昔布钠冻干粉，其帕瑞昔布钠在加速实验时间点的制剂中的浓度变化较 大，表明制剂中帕瑞昔布纳含量不稳定，有降解。
[0135] 2、检测对比例1制备的帕瑞昔布钠制剂中的"降解产物"的含量：
[0136] 检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂 换成对比例1制备的。
[0137] 实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，对比例1(普 通工艺）制得的帕瑞昔布钠制剂中的"伐地昔布含量"均超过了 0. 3% (限度< 0. 5% )，降 解产物总量均超过了 〇. 5% (限度< 0. 8% )，虽符合限度要求，但降解产物的含量远高于本 发明制备所得帕瑞昔布钠冻干粉的降解产物含量。
[0138] 3、帕瑞昔布钠溶解时间和澄清度检查：
[0139] 检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂 换成对比例1制备的。
[0140] 结果表明，对比例1 (普通工艺）制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，虽能在规定 时间lmin内溶解，但溶解后的溶液带有白色乳光，澄清度不符合要求。
[0141] 4、检测帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分：检测方法同实施例1中相应的方法，仅 将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。
[0142] 实验设3次重复，结果取平均数。结果如表1所示，经测试所得对比例1(普通工 艺）制备的帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分含量在3. 0~4. 0%，虽符合要求（水分含量 < 5% )，但水分含量较高。
[0143] 表1、帕瑞昔布钠冻干粉的加速试验结果
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【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钠冻干粉，由如下质量份数的组分组成： 帕瑞昔布钠 40份 稳定剂 1~3份 冻干赋形剂 .5~30份 pH调节剂 0.丨-0.5份。2. 根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠冻干粉，其特征在于：所述稳定剂为氨基酸类稳 定剂，所述氨基酸类稳定剂选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种； 所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种； 所述PH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。3. 权利要求1或2所述的帕瑞昔布钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤： 1) 将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I ; 2) 将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II ; 3) 将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III ; 4) 对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述冻干赋形剂选自甘 露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种； 所述冻干赋形剂、水和药用炭的比例如下：100-200ml的水中加入（5-30)g的冻干赋形 剂和（0.05-1. 0)g的药用炭； 所述水为注射用水； 所述过滤的所用滤膜的孔径为0. 22-0. 45 μ m。5. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶液I由如下 方法制备得到：先将所述冻干赋形剂于20~30°C下溶解于注射用水中，再加入药用炭，于 20~30°C下搅拌10~20min，最后，过滤脱去药用炭，得到溶液I。6. 根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述稳定剂 为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少 一种； 所述稳定剂、水和帕瑞昔布钠的比例如下：300_600ml的水中加入（l-3)g的稳定剂和 40g的帕瑞昔布钠； 所述水为注射用水。7. 根据权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述溶液II 由如下方法制备得到：先将所述稳定剂于20~30°C下溶解于注射用水中，再加入帕瑞昔布 钠，于20~30°C下搅拌15~20min至溶解，得到溶液II。8. 根据权利要求3-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述溶液I和 所述溶液II中的体积比为1 : (2-4); 所述过滤为先经过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，再经过截留分子量为10000道尔顿的超 滤膜超滤，最后经过〇. 22 μ m微孔滤膜过滤； 步骤3)中，还包括对所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH调节剂调节整个体 系的pH至8. 6~9. 0的步骤，其中，添加的注射用水与所述溶液I和溶液II的总体积的比 为 I:(3-8); 所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。9. 根据权利要求3-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述冷冻干 燥按如下步骤依次进行： a) 将处于18-22°C下的溶液III用l_2h降温至-20°C~_45°C，再用Ih升温至20~ 25°C，最后用l_2h降温至-40°C~_45°C，并于此温度下保持l_3h ; b) 在真空度为20~25Pa下，用0. 5~Ih将温度由-40°C~_45°C升温至-6~-4°C， 并于-6~_4°C下保持5~6h ; c) 在真空度为20~25Pa下，用10~20min将温度由-6~-4°C升温至-1~1°C，并 于-1~1°C下保持2~4h，再用0. 5-lh将温度由-1~1°C升温至33~37°C，并于33~ 37°C下保持2~4h，最后用0. 5-lh将温度由33~37°C升温至38~42°C，并于38~42°C 下保持2~4h ; d) 在极限真空度为I. 0~2. 6Pa的条件下，于38~42°C下保持1~3h，得到所述帕瑞 昔布钠冻干粉。10. 根据权利要求3-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述冷冻干 燥之前，先将所述溶液III灌装入西林瓶中、半加塞； 所述冷冻干燥为将所述灌装半加塞的产品置于冻干箱中进行冷冻干燥； 所述冷冻干燥结束后，还包括向冻干箱中充入经〇. 22 μm除菌过滤的高纯氮气，直至 真空度为-〇. 05~-0. 06Mpa，压塞，出箱，并进行乳盖，得到帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。其由如下质量份数的组分组成：帕瑞昔布钠40份、稳定剂1～3份、冻干赋形剂5～30份和pH调节剂0.1-0.5份。制备方法包括如下步骤：1)将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I；2)将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II；3)将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III；4)对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉。本发明制备得到的帕瑞昔布钠冻干组合物，其中的帕瑞昔布钠不易降解，“降解产物”含量极低，且在长期贮藏过程中的稳定性好。使其在临床应用时的疗效和安全性大大提高。
【IPC分类】A61K47/16, A61P29/00, A61K9/19, A61K31/42
【公开号】CN105168152
【申请号】
【发明人】芦莉娜, 惠彩霞, 陈通
【申请人】上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年8月27日