备的（批号140612):将 30g5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑加入到反应瓶中，然后加入75ml二氯甲烷，搅拌至溶解，将 溶液降温至-5~0°C，向反应液中缓慢滴加85ml氯磺酸并控温< 20°C，滴加结束后，水浴 加热升温至35°C保温反应4-5h，将反应液降温至0~5°C。
[0042] 将120ml二氯甲烷和120ml纯化水加入另一反应瓶中，降温至0~5°C，缓慢滴 加已冷却的上述反应液并控温< 20°C，放热迅速（若反滴会引起冲料），滴加结束后搅拌 〇. 5h;静置分层，二氯甲烷层（上层）用120ml (25% w/w)饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，分层 后，取二氯甲烷层（下层）备用；向反应瓶中加入60ml浓氨水，再缓慢加入上述二氯甲烷层 溶液，室温（20~30°C )搅拌反应2~3h，后向反应液中加入149ml异丙醇，35°C保温继续 搅拌1. 5h，然后降温冷却至15~20°C，搅拌析晶6h，过滤，物料用30ml冷异丙醇洗涤，60°C 常压干燥5~10h，得到伐地昔布；
[0043] 精制：将上述伐地昔布和93ml甲醇加入反应瓶中，搅拌下加热至60~70°C回流， 过滤除去不溶物，再加入31ml纯化水，缓慢降温至15~20°C，搅拌析晶6h，过滤，以31ml 冷甲醇/水（V/V = 3:1，W/W = 2. 37:1)溶液洗涤，60°C常压干燥5~10h，得到伐地昔布 22. 0g。取11. 0g作为伐地昔布对照品。剩余11. 0g继续制备帕瑞昔布钠对照品。
[0044] 下述实施例中所述帕瑞昔布钠对照品（批号140616)是按如下方法制备得到的：
[0045] 将上述11. 0g伐地昔布和二氯甲烷275ml加入反应瓶中，室温（20~30°C)搅拌下 加入0. 14ml浓硫酸，然后缓慢滴加9ml丙酸酐，室温搅拌反应2h，将反应液在20~30°C减 压蒸除二氯甲烷，搅拌下慢慢加入28ml甲基叔丁基醚，缓慢降温至0~5°C，搅拌析晶3~ 5h，过滤，物料用15ml甲基叔丁基醚洗涤，60°C常压干燥5~10h，得帕瑞昔布。
[0046] 将上述所得帕瑞昔布和105ml无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热升温至45°C， 完全溶解后加入0. 3g活性炭，保温搅拌0. 5h，以0. 45 y m微孔滤膜过滤除去活性炭，向滤 液中缓慢滴加氢氧化钠溶液（1. 26g氢氧化钠加25ml无水乙醇加热至50°C搅拌溶解后，用 0. 45 y m微孔滤膜过滤），搅拌0. 5h，然后缓慢冷却至5~10°C，搅拌析晶5h，以0. 45 y m微 孔滤膜过滤，物料用16ml冷乙醇洗涤，于45°C真空干燥4h，得帕瑞昔布钠粗品11. 2g。将上 述帕瑞昔布钠粗品加入85ml无水乙醇中，搅拌下水浴加热升温至45°C，保温搅拌2h，降温 至5~10°C搅拌析晶6h，以0. 45 ym微孔滤膜过滤，于45°C真空干燥4h，然后100~110°C 减压干燥12h以上，得帕瑞昔布钠9. 0g，作为帕瑞昔布钠对照品。
[0047] 实施例1、帕瑞昔布钠冻干粉的制备及其效果检测：
[0048] -、制备：处方为帕瑞昔布钠40g、甘氨酸2g、甘露醇30g和适量pH调节剂，注射用 水加至500ml，具体制备方法如下：
[0049] 将30g甘露醇溶解于200ml、20°C的注射用水中，再向其中加入0.5g药用炭，常温 25°C下搅拌15min，经0. 45 y m过滤器过滤脱炭，得溶液I。
[0050] 再将2g甘氨酸加入600ml注射用水中，溶解后，加入40g帕瑞昔布钠，搅拌至溶 解，得溶液II。
[0051] 将溶液I与溶液II混合均匀，用0. 1M磷酸溶液调节pH至8. 6,补充注射用水至 1000ml;再将整个体系依次经〇. 22 y m微孔滤膜过滤，截留分子量为10000道尔顿的超滤膜 超滤，0. 22 y m微孔滤膜过滤，得溶液III，将溶液III灌装0. 5ml到西林瓶中，半加塞，并置 于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
[0052] a)将上述灌装半加塞的产品用lh降温至-20°C，再用lh升温至20°C，最后用lh 降温至_40°C，并于此温度下保持lh ;
[0053] b)在真空度为20Pa下，用0.5h将温度由_40°C升温至_6°C，并于_6°C下保持5h;
[0054] c)在真空度为20Pa下，用10min将温度由_6°C升温至_1°C，并于_1°C下保持2h， 再用0. 5h将温度由-1 °C升温至33°C，并于33°C下保持2h，最后用0. 5h将温度由33°C升温 至38°C，并于38°C下保持2h;
[0055] d)在极限真空度为1. OPa的条件下，于40°C下保持lh，得到所述帕瑞昔布钠冻干 粉。
[0056] e)向冻干箱内充入经0.22ym除菌过滤的高纯氮气，至真空度为-0.05Mpa，压塞， 出箱。
[0057] f)将制得的样品乳盖，即得帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
[0058] 二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：本品为帕瑞昔布钠的无菌干燥品，含帕瑞昔布 钠按帕瑞昔布计算：
[0059] 1、帕瑞昔布钠的含量检测：色谱条件与系统适用性试验为用十八烷基硅烷键合硅 胶为填充剂（YMC 0DS-AQ 15X4. 6mm，5ym)，以乙腈-0. 01mol/L磷酸氢二钠溶液（并用磷 酸调节pH至3. 0 ± 0. 1)(乙腈和磷酸氢二钠水溶液的体积比为40:60)为流动相，检测波长 为215nm，柱温为40°C。取伐地昔布与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水（体 积比40:60)溶解并稀释制成每lml中含伐地昔布与帕瑞昔布均为2. 5 y g的溶液，作为对 照品溶液。取对照溶液10 y 1，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕瑞昔布峰的分离度应符合 规定，对照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2. 0。
[0060] 供试品溶液：取实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂4瓶，每瓶重量约为20mg， 加乙腈-水（体积比为40:60)适量溶解并定量转移至同一 50ml量瓶中，加乙腈-水（体 积比为40:60)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水（体积比为40:60)定量稀释 成每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
[0061] 对照品溶液：精密称取帕瑞昔布钠对照品（批号140616)适量，用乙腈-水（体积 比为40:60)溶解并定量稀释制成每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，作为对照品溶液。
[0062] 精密量取供试品溶液10 y 1注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取对照品溶液 10 y 1注入液相色谱仪，同法测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。计算公式如 下：
[0064] 帕瑞昔布钠标示量为20mg/ml。
[0065] 实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：帕瑞昔布钠在 加速实验时间点（1、2、3、6个月的时间点）的制剂中的浓度几乎相同，帕瑞昔布钠含量均在 98 %以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
[0066] 2、检测帕瑞昔布钠制剂（即帕瑞昔布钠冻干粉针剂）中的"降解产物"的含量："降 解产物"的定义：药剂在制备或贮藏过程中发生了降解反应所产生的物质称为降解产物。
[0067] 对照品溶液：取伐地昔布对照品与帕瑞昔布钠对照品（批号140616)各适量，精密 称定，用乙腈-水（体积比为40:60)溶解并稀释制成每lml中含伐地昔布与帕瑞昔布钠均 为2. 5 y g的溶液，作为对照品溶液。
[0068] 供试品溶液：取实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂4瓶，每瓶重量为20mg，加 乙腈-水（体积比为40:60)适量溶解并定量转移至同一 50ml量瓶中，加乙腈-水（体积 比为40:60)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水（体积比为40:60)定量稀释成 每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
[0069] 先量取对照品溶液10 y 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰 高约为满量程的50% ;
[0070] 再精密量取对照品溶液与供试品溶液各10 y 1，注入液相色谱仪，记录色谱图至帕 瑞昔布峰保留时间的2倍，按外标法以峰面积计算，"降解产物"的计算方法如下。
[0071]
[0072] 实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，本发明制得的 帕瑞昔布钠制剂中的"伐地昔布含量"均小于〇. 1 %，降解产物总量均小于〇. 2%，符合限度 要求（即含伐地昔布不得过〇. 5%，其他单个降解产物不得过0. 2%，降解产物总量不得过 0.8% )〇
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