一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布是非留体类抗炎药，是伐地昔布（valdecoxib)的水溶性非活性前 体药物，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代谢主要由细胞色素 P450(CYP)3A4及2C9同工酶介导完成，通过特异性抑制C0X-2阻断花生四烯酸合成前列腺 素而发挥抗炎镇痛和解热作用。帕瑞昔布钠是第一个可静脉给药和肌肉给药的特异性环氧 酶-2 (C0X-2)抑制剂，能解决口服剂型患者术后口服给药困难或产生镇痛效果不够迅速的 弊端。帕瑞昔布钠被证明可减少手术病人对鸦片类麻醉剂的需要。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。
[0004] 本发明所提供的帕瑞昔布钠冻干粉，由如下质量份数的组分组成：
[0005] 帕瑞昔布钠 40份 稳定剂 1~3份 冻干赋形剂 5~30份 pH调节剂 0.1-0.5份
[0006] 上述帕瑞昔布钠冻干粉中，所述帕瑞昔布钠来自上海华源药业（宁夏）沙赛制药 有限公司，批号为140913。
[0007] 所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂具体可选自精氨酸、甘氨酸、 组氨酸和天冬氨酸中的至少一种，优选为甘氨酸。
[0008] 所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种。
[0009] 所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。
[0010] 本发明所提供的帕瑞昔布钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
[0011] 1)将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I ;
[0012] 2)将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II;
[0013] 3)将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III。
[0014] 4)对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉。
[0015] 上述制备方法中，步骤1)中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至 少一种。
[0016] 所述冻干赋形剂、水和药用炭的比例如下：100-200ml的水中加入（5-30) g的冻干 赋形剂和（〇. 05-1. 0)g的药用炭，具体可在100ml的水中加入（10-30) g的冻干赋形剂和 〇? 5g的药用炭。
[0017] 所述水具体可为注射用水（重蒸馏水）。
[0018] 所述药用炭见《中国药典》（2010年版二部）中相关记载。
[0019] 所述溶液I优选为如下方法制备得到：先将所述冻干赋形剂于20~30°C下溶解 于注射用水中，再加入药用炭，于20~30°C (具体可为常温25°C )下搅拌10~20min，最 后，过滤脱去药用炭，得到溶液I。
[0020] 所述过滤的所用滤膜的孔径为0. 22-0. 45 y m，具体可为0. 45 y m。
[0021] 上述制备方法中，步骤2)中，所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定 剂具体可选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种，优选为甘氨酸。
[0022] 所述稳定剂、水和帕瑞昔布钠的比例如下：300-600ml的水中加入（l_3)g的稳定 剂和40g的帕瑞昔布钠，具体可在300ml的水中加入（2-3) g的稳定剂和40g的帕瑞昔布钠。
[0023] 所述水具体可为注射用水（重蒸馏水）。
[0024] 所述溶液II优选为如下方法制备得到：先将所述稳定剂于20~30°C下溶解于注 射用水中，再加入帕瑞昔布钠，于20~30°C下搅拌15~20min至溶解，得到溶液II。
[0025] 上述制备方法中，步骤3)中，所述溶液I和所述溶液II中的体积比为1 :(2_4)， 具体可为1 :3。
[0026] 步骤3)中，还包括对所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH调节剂调节整 个体系的pH至8. 6~9. 0的步骤，其中，添加的注射用水与所述溶液I和溶液II的总体积 的比为1 :(3-8)，具体可为1 :4,所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一 种。
[0027] 所述过滤为先经过0. 22 ym的微孔滤膜过滤，再经过截留分子量为10000道尔顿 的超滤膜超滤，最后经过〇. 22 y m微孔滤膜过滤。
[0028] 上述制备方法中，步骤4)中，所述冷冻干燥按如下步骤依次进行：a)将处于 18-22°C下的溶液III用l_2h降温至-20°C~_45°C，再用lh升温至20~25°C，最后用l_2h 降温至-40°C~_45°C，并于此温度下保持l_3h ;b)在真空度为20~25Pa下，用0. 5~lh 将温度由-40°C~_45°C升温至-6~-4°C，并于-6~-4°C下保持5~6h;c)在真空度为 20~25Pa下，用10~20min将温度由-6~-4°C升温至-1~1°C，并于-1~1°C下保持 2~4h，再用0. 5-lh将温度由-1~1°C升温至33~37°C，并于33~37°C下保持2~4h， 最后用0. 5-lh将温度由33~37°C升温至38~42°C，并于38~42°C下保持2~4h ;d)在 极限真空度为1. 0~2. 6Pa的条件下，于38~42°C下保持1~3h，得到所述帕瑞昔布钠冻 干粉。
[0029] 所述冷冻干燥中的升温或降温过程均为匀速进行的。
[0030] 上述制备方法中，步骤4)中，所述冷冻干燥之前，具体可先将所述溶液III灌装入 西林瓶中、半加塞，所述冷冻干燥具体可将所述灌装半加塞的产品置于冻干箱中进行冷冻 干燥，所述冷冻干燥结束后，还包括向冻干箱中充入经〇. 22ym除菌过滤的高纯氮气，直至 真空度为_〇. 05~_0. 06Mpa，压塞，出箱，并进行乳盖，得到帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
[0031] 本发明将冻干赋形剂先溶解，并加入药用炭去除辅料带来的内毒素以及辅料可能 带来的杂质；在帕瑞昔布钠溶解前，先加入了氨基酸类稳定剂，该稳定剂可以使帕瑞昔布钠 的稳定性提高，防止长期贮藏过程中的降解产物生成。
[0032] 对帕瑞昔布钠溶液（即溶液III)的过滤，采用四级过滤工艺，一是脱炭过滤，去除 药用炭及其吸附的杂质；二是0. 22 ii m微孔滤膜过滤，去除细菌和大直径物质，减轻超滤膜 的负荷；三是10000道尔顿分子量的超滤膜超滤，去除内毒素等大分子物质，提高澄清度； 四是再过0. 22 y m微孔滤膜过滤，去除细菌，消除浓度梯度，提高澄明度。采用这样的配滤 工艺，减少了杂质的引入，防止细菌产生，同时提高了帕瑞昔布钠在溶液状态下的稳定性。
[0033]本发明所配制的帕瑞昔布钠溶液（溶液III)中所含帕瑞昔布钠的浓度为38~ 42mg/ml，远高于现有已公开专利中的帕瑞昔布钠在冻干前的浓度，提高待冻干药液的浓 度，可以大大缩短冻干时间，使冻干后的产品成型好，不易松散。
[0034] 本发明的冷冻干燥工艺中，采用了回温预冻的方式，能有效的提高制品的冻结晶 粒，增大制品晶粒间水分通道，提高冻干过程中水分蒸发速率，有利于产品水分的逸出，从 而显著降低冻干制品中的残存水分，更有利于产品的干燥储存。本发明的冻干工艺用时短， 能耗消耗低，冻干后产品的水分含量能够控制在极低的范围，因此，提高了帕瑞昔布钠冻干 粉针剂在贮藏过程中的稳定性，避免贮藏过程中的降解产物生成。
[0035] 冻干后得到的产品内充入高纯氮气，可以避免氧气对产品的影响，可进一步提高 产品的稳定性。
[0036]实验证明，本发明制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中的帕瑞昔布钠不易降解，溶 解性好，其中的"有关物质"含量低，在〇. 5%以下，使其在临床应用时的疗效和安全性大大 提尚。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
[0038] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0039] 下述实施例中所述帕瑞昔布钠均来自上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司， 批号为140913。
[0040] 下述实施例中所述加速试验是指在加速条件下进行，其目的是通过加速药物的化 学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品 (即本专利所制备的帕瑞昔布钠冻干粉针剂）要求三批，按市售包装，在温度40°C ± 2°C、相 对湿度75 % ± 5 %的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月取样进行检测。
[0041] 下述实施例中所述伐地昔布对照品是按如下方法制