R态带氧胎儿血红蛋白，显示本发明的苯献类化合 物由于具有能够使该血红蛋白稳定处于低氧亲合力的T态的异构调节能力（allosteric regulating油ility)，因而助益于该胎儿血红蛋白、或其它的血红蛋白变体、其它的重组 血红蛋白、其它的W血红蛋白为基础的血液替代品的氧气释放能力，其理由在于：该血红 蛋白变体、该重组血红蛋白、该W血红蛋白为基础的之血液替代品通常都具有二个α次单 元，也同样具有αι、α2次单元间的界面。
[0060] 为证实本发明的苯献类化合物可W降低该血红蛋白的氧亲合力，进而促进该血红 蛋白的氧气释放能力，量测W2, 3-二憐酸甘油酸处理后的血红蛋白的氧平衡曲线（如图4a 所示的黑色实线）、WZ-下締基苯献处理后的血红蛋白的氧平衡曲线（如图4b所示，摩尔 比例0. 2为黑色实线、摩尔比例0. 5为黑色点虚线、摩尔比例0. 8为黑色点线）；而纯血红 蛋白的氧平衡曲线则作为对照曲线（即，未经处理的血红蛋白的氧平衡曲线，如图4a、4b所 示的黑色虚线）。
[0061] 而WZ-下締基苯献、Z-囊本内醋及洋川号内醋A处理后的血红蛋白的氧平衡曲 线所计算出的P?值分别如图5a~5c所示，于此的PW值是指使100 %的带氧血红蛋白 的50%转化为不带氧血红蛋白所需要的氧分压（0巧genpartialpressure),当该P日。值 上升时，显示该血红蛋白的氧亲合力下降，因而可W借助该Pe。值来计算该血红蛋白的氧亲 合力。请参照图5a~5c所示，当苯献类化合物/血红蛋白的摩尔比例为0. 8 (即，各图所 示的水平II)，Z-下締基苯献、Z-囊本内醋及洋川号内醋I的Ps。值分别为17. 4、15. 9及 15. 2 ±ImmHg，而未经处理的血红蛋白的Ps。值则为12. 6 ±ImmHg，证实该苯献类化合物可W 减低该血红蛋白的氧亲合力，显示于该苯献类化合物的刺激下，氧分子可W被更轻易地释 出。
[0062] 另一方面，W结构模拟分析法（computationaldockinganalysis)分析该血红 活性蛋白的活性位点，请参照第1表所示，第A1组的Z-下締基苯献、第A2组的Z-囊本内 醋、第A3组的洋川号内醋A、第A4组的洋川号内醋Η及第A5组的洋川号内醋I均可W与该 血红蛋白的α次单元的Argl41残基形成至少一氨键，其中第A3组的洋川号内醋Α、第Α4 组的洋川号内醋Η及第A5组的洋川号内醋I更可W与该血红蛋白的α次单元的Argl41残 基形成二氨键；据此，该苯献类化合物可W帮助稳定形成于次单元的Argl41残基及α2 次单元的Lysl27残基之间的关键次单元间氨键（inter-subunithy化ogenbond)，同理，亦 可W帮助稳定形成于α1次单元的Lysl27残基及α2次单元的Argl41残基之间的关键次单 元间氨键，进而稳定该血红蛋白的αι、α2次单元间的界面，使该血红蛋白可W稳定处于低 氧亲合力的Τ态，W助益于该血红蛋白将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织。此外， 由于多数的该血红蛋白变体、该重组血红蛋白及该W血红蛋白为基础的血液替代品均保有 与正常血红蛋白相同的α次单元对及〇1、α2次单元间的界面，上述苯献类化合物经由稳 定该血红蛋白的〇1、α2次单元间的界面，而使该血红蛋白稳定处于低氧亲合力的Τ态，进 一步助益于该血红蛋白将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织的原理，同样适用于包 含二个相同的α次单元的该血红蛋白变体、该重组血红蛋白及该W血红蛋白为基础的血 液替代品。
[0063] 第1表、各组苯献类化合物作用于该血红蛋白的活性位点。
[0064]
[0066] 1由于α及α2次单元实际上具有相同的分子结构，因而"α1"及"α2"的叙述仅 用W区分于不同α次单元上的活性位点，意即，活性位点位于次单元的Argl41残基的 Z-下締基苯献亦可W同时作用于α2次单元的Argl41残基，其余的苯献类化合物亦具有相 同现象。
[0067] 再者，请参照第2表所示，结构模拟分析结果显示，第B1组的洋川号内醋F、第B2 组的E-下締基苯献、第B3组的E-囊本内醋、第B4组的3-下基苯献、第B5组的3-下締 基-4径基苯献、第B6组的6, 7-二径基囊本内醋及第B7组的6, 7-环氧囊本内醋均可W与 该血红蛋白的α次单元的Argl41残基形成至少一氨键，其中第B4组的3-下基苯献及第 B5组的3-下締基-4?基苯献则可W与该血红蛋白的α次单元的Argl41残基形成二氨 键；证实前述苯献类化合物亦可W使该血红蛋白可W稳定处于低氧亲合力的T态，W助益 于该血红蛋白将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织。
[0068] 第2表、各组苯献类化合物作用于该血红蛋白的活性位点。
[0069]
[0070] 1由于α及α2次单元实际上具有相同的分子结构，因而"α1"及"α2"的叙述仅 用W区分于不同α次单元上的活性位点，意即，活性位点位于次单元的Argl41残基的 Z-下締基苯献亦可W同时作用于α2次单元的Argl41残基，其余的苯献类化合物亦具有相 同现象。
[0071] 综合上述，本发明的苯献类化合物可W与该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组 血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品的α次单元的Argl41残基形成至少一个 氨键，促使该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替 代品稳定处于低氧亲合力的τ态，W助益于该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋 白或该W血红蛋白将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织。因此，本发明的苯献类 化合物可W应用于促进该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为 基础的血液替代品的释放氧气至人体内各该器官及该周边组织的能力，并进一步改善由 缺氧症（anoxia)所造成的疾病或病症（例如，贫血（anemia)、偏头痛（migraine)、经痛 (dysmenorrhea)、高血压化ypertension)等相关疾病病状）。
[0072] 其次，本发明的苯献类化合物可W提升及确保各该器官及该周边组织得到充 分氧气，预防各该器官及该周边组织发生代谢异常的现象，因此，本发明苯献类化合物 可W避免组织细胞、相关生物分子发生结构性异常或功能性异常，亦可W抑制致癌细胞 (carcinogeniccell)的生长，本发明苯献类化合物因而更可W应用于防止屯、血管疾病 (^cardiovasculardisease)、神经退化性疾病（neurodegenerativedisease)及癌症的衍 生。
[0073] 再者，本发明的医药组合物包含该苯献类化合物及阿魏酸等活性成分，因而能够 依序与该血红蛋白的α次单元的Argl41残基及α次单元的Vail残基形成氨键，促使该 血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品稳定处 于低氧亲合力的T态，W助益于使该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血 红蛋白为基础的血液替代品将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织；该医药组合物 因而可W应用于改善由缺氧症（anoxia)所造成的疾病或病症（例如，贫血（anemia)、偏头 痛（migraine)、经痛（dysmenorrhea)、高血压化ypertension)等相关疾病病状）。
[0074] 又，借助确保各该器官及该周边组织得到充分氧气，本发明的医药组合物可W 应用于避免组织细胞、相关生物分子发生结构性异常或功能性异常，亦可W抑制致癌细 胞（^carcinogeniccell)的生长，因而更可W应用于防止屯、血管疾病（^cardiovascular disease)、神经退化性疾病（neurodegenerativedisease)及癌症的衍生。
[007引此外，由于本发明的医药组合物是经由稳定该血红蛋白的α1、α2次单元间的界 面，而使该血红蛋白稳定处于低氧亲合力的Τ态，本发明的医药组合物更可W作为2, 3-二 憐酸甘油酸的医疗替代品，W助益于无法经由β1、β2次单元间的结构与2, 3-二憐酸甘油 酸形成键结的该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品，使 该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品将氧气释放至人体 内各该器官及该周边组织。
[0076] 虽然本发明已利用上述较佳实施例掲示，然其并非用W限定本发明，任何熟习此 技艺者在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种更动与修改仍属本发 明所保护的技术范畴，因此本发明的保护范围当视专利权利要求书所界定者为准。
【主权项】
1. 一种苯酞类化合物用以制备提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及以血红 蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的药物用途，借助将 一个苯酞类