苯酞类化合物药物用途及其医药组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明是关于一种苯献类化合物的用途，特别关于一种苯献类化合物用W制备提 升血红蛋白（hemoglobin,简称化）、血红蛋白变体化emoglobinvariant)、重组血红蛋白 (recombinanthemoglobin)或^血红蛋白为基础的血液替代品化emoglobin-basedblood substitute)释放氧气至人体内各器官及周边组织能力的药物的用途。本发明另关于一种 提升血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品释 放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的医药组合物。
【背景技术】
[0002] 血红蛋白（hemoglobin,简称化）为红血球细胞中，用W携带、输送氧气的蛋白质， 血液中的血红蛋白可W将氧气自呼吸道及肺部等呼吸器官输送至人体内各器官及周边组 织，并且将氧气释放至前述器官及前述周边组织，使各该器官及该周边组织得W获得足够 的氧气，W维持各该器官及该周边组织的正常生理功能。
[0003] 成人血红蛋白为异源四聚体化etero-tetramer)，由一对相异的次单元所组成， 良P，〇1、α2、βι及β2次单元。各次单元的一级结构取决于骨干胺基酸序列化ac化one aminoacidsequence)，而各次单元的次单元内氨键（intra-subunithydrogenbond)及 盐桥（saltbridge)则影响该些次单元的二级结构（secondarystructure)及Ξ级结构 (tertiaryst;ruc1:ure)，此外，该血红蛋白的四级结构（quaternarystructure)则受到形 成于不同次单元之间的次单元间氨键（inter-subunithy化ogenbond)及盐桥所影响及 调节。
[0004] 该血红蛋白的四级结构存在两种异构型态（allostericcon化rmationstate)， 包含高氧亲合力的R态（relaxedstate)及低氧亲合力的之Τ态（tensedstate),当 该血红蛋白被输送至高氧分压（P〇2)的肺部时，该血红蛋白可W转形为高氧亲合力的R 态，并与氧气结合，而当该血红蛋白被输送至低氧分压（P〇2)的各该器官及该周边组织 时，该血红蛋白则可W转形为低氧亲合力的T态，并将氧气至各该器官及该周边组织， 而抑值、C〇2浓度、2, 3-二憐酸甘油酸等环境异构因子对于调控该血红蛋白的异构性质 扮演重要的角色。此外，血红蛋白中包含六个可W使血红蛋白稳定处于低氧亲合力的T 态的氨键，即形成于次单元的Argl41残基及α2次单元的Aspl26残基的间的氨键 (αiArgl41-αzAsplSG)、形成于αi次单元的Argl41残基及α2次单元的Lysl27残基 之间的氨键（〇iArgl41 -〇2Lysl27)、形成于次单元的Aspl26残基及α2次单元的 Argl41残基之间的氨键（αiAspl26-αzArgl")、形成于α1次单元的Lysl27残基及曰2 次单元的Argl41残基之间的氨键（αiLysl27αzArgl")、形成于β1次单元的Hisl46 残基及〇2次单元的Lys40残基之间的氨键（βiHisl46---a2Lys40)，W及形成于02次单 元的化S146残基及次单元的Lys40残基之间的氨键（β2Hisl46-αiLys40)，前述六 个氨键之中，其中四个氨键与血红蛋白的α次单元的Argl41残基有关，暗示α次单元的 Argl41残基于维持血红蛋白稳定处于低氧亲合力之Τ态的重要性。 阳〇化]一般而言，血红蛋白的氧气输送能力或氧气释放能力不佳可能会导致贫血 (anemia)、头晕（dizziness)等多种病症，而运类型患者身上亦容易出现疲倦、虚弱、呼吸 短促等症状；偏头痛（migraine)、月经失调（menstrualdisorder)及经痛（dysmenorrhea) 等综合症亦与血红蛋白的氧气输送能力不佳有关。此外，氧气获取量不足可能导致各该器 官及该周边组织的代谢异常或功能性异常，进而可能衍生高血压化ypertension)、屯、血管 疾病（^cardiovasculardisease)及神经退化性疾病（neurodegenerativedisease)等各 式疾病，亦可能造成癌症细胞的生长。广泛应用于治疗贫血的现有技术方法包含输血，但 是，该现有技术方法仅为一种消极疗法，且必须同时进行其它治疗，W避免输血所造成的副 作用；举例而言，需要对患者投予去铁剂（iron-chelatingagent)，W降低血液中的铁含 量，避免患者发生铁中毒（iron-poisoning)。据此，确实有必要提供可W提升血红蛋白释放 氧气至人体内各该器官及该周边组织的能力的新的方针，进而可W应用于治疗与血红蛋白 的氧气输送能力不佳有关的各种疾病及综合症。此外，许多血红蛋白变体借助改变异构性 质或或经由结构性修饰而无法与内生性异构因子2, 3-二憐酸甘油酸进行交互作用，因而 相较于正常血红蛋白具有较差的氧气输送能力，因此，提升血红蛋白变体、重组血红蛋白或 部分W血红蛋白为基础的血液替代品的氧气输送能力也是极为重要的。
【发明内容】
[0006] 本发明是提供一种苯献类化合物用W制备提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血 红蛋白及W血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的 药物用途，其将一苯献类化合物作为活性成分，应用于制备提升一血红蛋白、一血红蛋白 变体、一重组血红蛋白或一W血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各该器官及 该周边组织的能力的药物。
[0007] 本发明另提供一种提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及W血红蛋白为 基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的医药组合物，W-苯献类 化合物作为活性成分。
[0008] 为达到前述发明目的，本发明所运用的技术手段及借助该技术手段所能达到的功 效包含有：
[0009] 本发明的苯献类化合物用W制备提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及 W血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的药物用途， 借助将一个苯献类化合物投予一个所需个体，W提升一个血红蛋白、一个血红蛋白变体、 一个重组血红蛋白或一个W血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周 边组织的能力；其中，该苯献类化合物具有一个苯献官能基分子特征，可W与该血红蛋白、 该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品的α次单元的 Argl41残基形成至少一个氨键，W稳定该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该 W血红蛋白为基础的血液替代品的Qi、α2次单元间的界面，促使该血红蛋白、该血红蛋白 变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替代品稳定处于低氧亲合力的Τ态， W助益于该血红蛋白、该血红蛋白变体、该重组血红蛋白或该W血红蛋白为基础的血液替 代品将氧气释放至人体内各该器官及该周边组织。
[0010] 本发明的苯献类化合物用W制备提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及 w血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的药物用途， 其中，该苯献类化合物W每天每公斤体重所需个体50~100毫克的剂量投予该所需个体。
[0011] 本发明的苯献类化合物用W制备提升血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及 W血红蛋白为基础的血液替代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的药物用途， 其中，该苯献类化合物为Z-下締基苯献、Z-囊本内醋、洋川号内醋A、洋川号内醋H、洋川号 内醋I、洋川号内醋F、E-下締基苯献、E-囊本内醋、3-下基苯献、3-下締基-4径基苯献、 6, 7-二径基囊本内醋或6, 7-环氧囊本内醋。
[0012] 本发明的血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及W血红蛋白为基础的血液替 代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的医药组合物，其包含：一个苯献类化合 物，具有苯献官能基分子特征、阿魏酸，及2, 3-二憐酸甘油酸。
[0013] 本发明的血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及W血红蛋白为基础的血液替 代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的医药组合物，其中，该苯献类化合物为 Z-下締基苯献、Z-囊本内醋、洋川号内醋A、洋川号内醋H、洋川号内醋I、洋川号内醋F、 E-下締基苯献、E-囊本内醋、3-下基苯献、3-下締基-4径基苯献、6, 7-二径基囊本内醋或 6, 7-环氧囊本内醋。
[0014] 本发明的血红蛋白、血红蛋白变体、重组血红蛋白及W血红蛋白为基础的血液替 代品释放氧气至人体内各器官及周边组织的能力的医药组合物，其中，该医药组合物包含 W摩尔百分比计为5~95%的苯献类化合物及