通过抑制TGF-β活性治疗疾病的化合物、组合物和方法

通过抑制TGF-β活性治疗疾病的化合物、组合物和方法
【专利说明】通过抑制TGF-β活性治疗疾病的化合物、组合物和方法 发明领域
[00011本公开涉及通过抑制转化生长因子iKTGF-β)的活性来治疗疾病的化合物、组合物 和方法。更特别地，公开的化合物、组合物和方法用于通过抑制潜在TGFj转化为活性TGF-β 来治疗某些癌症(例如多发性骨髓瘤，血液学恶性疾病)和与过度TGF-β活性有关的疾病包 括纤维化、免疫功能障碍、骨损失和皮肤结瘢。还提供预防在病理中TGF-β活化的方法，包括 给药化合物，其量足以抑制潜在TGF-β被凝血酶敏感素I (TSPl)转化为活性TGF-β，引起降低 的TGF-β活性和降低的不良作用比如纤维化、骨损失和免疫功能障碍比如类风湿性关节炎 和慢性肾同种异体移植排斥。
[0002]发明背景
[0003] A. TGF-β在多发性骨髓瘤(丽)中的作用
[0004] 多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞癌症以及第二普遍的血液学恶性疾病。在美国有~ 75,000人患MM，并且每年诊断21,700例。MM导致血液学恶性疾病死亡的20%。疾病发病率和 死亡率的原因是免疫功能障碍伴感染、贫血和由于高免疫球蛋白水平的肾衰竭。溶骨性骨 疾病是MM的显著并发症:不仅是骨损失和骨折导致降低的生活品质，而且溶骨性骨骼环境 也直接支持MM细胞生长。MM进展受骨髓微环境的深刻影响。（Anderson and Carrasco 2011; Longo et al. 2012)。生存的主要进展来自靶向该微环境的新疗法。然而，MM最终变得 抗目前的治疗。这指出对新治疗方法的显著需要。
[0005] TGF-β在丽进展中发挥多种作用。TGF-β是血小板和骨骼中富含的生长因子，其在 生长调节、刺激细胞外基质(ECM)和细胞粘着中和在免疫细胞调节中发挥关键作用。TGF-β 通过杂-四聚体受体复合物传导信号来活化Smads和其它途径。TGF-β被MM细胞和骨髓基质 细胞以高水平表达:TGF-β不是MM细胞的肿瘤遏抑剂，原因在于它们抗TGF-β由于受体缺陷 的直接抑制效果。（Urashima et al. 1996 ;Hayashi et al. 2004)。相当，TGF-β 通过改变肿 瘤微环境来影响MM，其借助恶化松解骨疾病、免疫应答的病损、刺激血管生成和血细胞生成 的病损。（Urashima et al. 1996; Dong and Blobe 2006; Isufi et al. 2007; Takeuchi et al.2010;Matsumoto and Abe201I;Longo et al.2012)。
[0006] 患MM比如溶骨性骨骼疾病和免疫功能障碍的患者降低的生活品质的许多方面都 是TGF-β作用和试剂的结果，并且用来减少TGF-β作用将减少发病率。TGF-β通过MM细胞和有 关的骨髓基质细胞增加白细胞介素6(IL-6)分泌。（Urashima et al. 1996) JGF-β在Thl7T 细胞发展中是关键，其促进MM生长和损伤普通免疫功能。（Prabhala et al.2010)。另外，产 生白细胞介素17(IL-17)的淋巴细胞介导MM中的松解性骨骼疾病。（Noonan et al.2010)。 TGF-β是ECM蛋白质和整联蛋白表达的中央调节剂，其增加对骨ECM和骨髓基质细胞的匪细 胞粘着，特别是通过上调整联蛋白Q 4P1 (很迟抗原_4或VLA-4)。在丽中，TGF-β通过血管内皮 生长因子(VEGF)刺激来增加体内血管生成。（Hayashi et al .2004) JGF-β受体激酶抑制剂 下调IL-6和VEGF并且减少MM细胞对骨髓基质细胞的粘着和生长。（Hayashi et al.2004)。 TGF-β刺激早期成骨细胞增殖，同时抑制晚期成骨细胞分化和矿化以降低骨骼形成。TGF-β 也通过刺激核因子kappa-B配体(RANKL)的受体活化剂分泌和增强破骨细胞生存来增加骨 松解活性。TGF-β是转移骨疾病中的治疗靶标。（Longo et al. 2012)。类似地，在MM中，TGF-β 作用与松解性骨骼疾病有关。(Matsumoto and Abe 2011)。此外，TGF-β抑制恢复末端成骨 细胞分化从而抑制MM生长。（Takeuchi et al .2010)。对TGF-β的阻断在体外和体内减少MM 和骨疾病。（Urashima et al_1996;Takeuchi et al.2010)。在肿瘤微环境中阻断TGF-^g 性将增强抗肿瘤免疫，特别是在血液学恶性疾病中。（Dong and Blobe 2006;Isufi et al.2007；Flavell et al.2010)〇
[0007] B.在MM中调节TGF-β活性的策略
[0008] TGF-β对于稳态是关键:TGF-β、其受体或其信号转导介导物的基因切除引起缺陷、 炎症和增加癌的发展。从而，治疗上有利的是仅靶向丽中的不利TGF-β活性并避开内环境稳 定活性。目前的抗-TGF-β治疗剂靶向分子本身或下游信号转导途径并且不提供在内环境稳 定与疾病相关性TGF-β活性之间的机理区别，由此增加不良作用的可能性。实际上，在用 TGF-β受体激酶抑制剂处理20周的小鼠中的Smad 2抗性和增加的乳头状瘤发生率已被确认 (Connolly et al.2011)并且IDll泛-特异性抗-TGF-β中和性抗体在某些模型中显示上皮 增生和向癌的进展。（Prud'homme 2007)。
[0009] TGF-β分泌为无生物学活性的生长因子和对潜在TGF-β转化为生物学活性的生长 因子的控制是主要调节节点。N-末端潜伏相关肽(LAP)的结合预防TGF-I3结合至其受体并且 必须破坏该相互作用才能发生TGF-iH言号转导。潜在TGF-β能够通过多种机理被转化为活性 形式，所述机理包括蛋白水解、与结合素的结合、机械力、病毒酶或反应性氧类对潜在复合 物的修饰，或与分泌的TSPl和ECM蛋白质TSPl结合。(Murphy-Ullrich and Poczatek 2000; Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012)。调节潜在TGF-β活化的机理能够随组织、细胞类型 和特定的疾病环境变化。阻断特定疾病中的主要活化机理一般减弱TGF-β的不良作用。从 而，重要的是鉴定MM中占优势的TGF-β活化机理。
[0010] C.凝血酶敏感素I (TSPl)活化潜在TGF-β
[0011] TSPl是释放自血小板α-颗粒的复合多功能蛋白质，掺入纤维蛋白凝块中，并且由 以时间调节方式参与伤口愈合反应的细胞类型表达。（Murphy-Ullrich and Mosher 1985; Raugi et al. 1987 ;Reed et al. 1993 ;DiPietro et al. 1996 ;Agah et al JO(^)c3TSPI 调 节多个细胞事件，所述事件牵涉于组织修复包括止血、细胞粘着、移行、增殖、ECM表达和组 织和生长因子活性调节当中。（Adams and Lawler 2004;Adams and Lawler 2011)。除了生 理学修复之外，TSPl还以升高水平表达在发生纤维增殖重塑的许多组织中，并且TSPl特异 作用的阻断或TSPl表达的损失能够减弱病理组织重塑。（Poczatek et al. 2000 ;Hugo 2003;Daniel et aUOOThTSPl是潜在TGF-β活化的主要调节剂。（Murphy-Ullrich and Poczatek 2000)。在止血、细胞粘着、移行和生长因子调节例如表皮生长因子(EGF)、VEGF和 成纤维细胞生长因子(FGF)的调节中，TSPl也具有不依赖TGF-β的功能。（Adams and Lawler 2011) JSPl是经由抑制VEGF和FGF信号转导的内源血管生成抑制剂。TSPl结合至分化抗原 簇47 (⑶47)和分化抗原簇36 (⑶36)阻断氧化氮信号转导。
[0012] TSPl是分泌的ECM蛋白质，其通过结合和活化潜在TGF-β来控制TGF-β活性。 (Murphy-Ullrich and Poczatek 2000; Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012) JSPl结合 至潜在TGF-β以在细胞表面或在胞外环境活化TGF-β JSweetwyne and Murphy-Ullrich 2012) 。活化通过将在TSPl类型1重复（TSRs)中的KRFK(-赖氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨 酸_)序列结合至潜在复合物LAP中的LSKL(-亮氨酸-丝氨酸-赖氨酸-亮氨酸-)而发生，其破 坏LAP-成熟区域相互作用以将成熟区域上的受体结合序列暴露，使得TGF-β能够进行信号 转导。（Young and Murphy-Ullrich 2004)。牵涉于TSPl-TGF-β结合中的序列的肽模拟物竞 争地抑制TSPl-TGF-β活化，并且对这些肽的研究已经确立TSPl为在不同疾病中TGF-β生物 活性的主要调节剂。（Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012)。竞争阻断TSP-LAP结合的四 肽LSKL已在啮齿动物模型中用于抑制TSPl-TGF-β活化和减弱疾病。LSKL的剂量依赖性腹腔 内注射(腹膜内）在鼠糖尿病性肾病和大鼠心肌病中通过阻断靶标组织中的TGF-iH言号转导 来改善终端器官功能。（Belmadani et al.2007;Lu et al.2011)。在3次每周用30mg/kg腹 膜内LSKL处理15周之后尸体解剖的动物在全部主要器官中均显示无炎症、无肿瘤和无伤口 愈合的病损。（Lu et al.2011)。
[0013] D. TSPl和MM:在免疫和骨功能障碍中的作用
[0014] TSPl在MM患者的骨髓浆中增加。（Kukreja et al.2009;Pour et al.2010)。在MM 微环境中，TSPl被与MM进展有关的因子例如胰岛素类生长因子l(IGF-l)、IL-6和TGF-β增 加。TSPl结合至多配体蛋白聚糖-1(CD138)、CD47和结合素，其表明结合至MM细胞的TSPl能 局部地活化TGF-β。
[0015] 免疫细胞调节：由于降低的IL-17水平和减少的TGF-β依赖性Thl7T细胞分化，TSPl 空小鼠已减少了 Th 17T细胞分化，其表明TSP1在丽中的TGF-β免疫失调中的作用。在小管间 质性纤维化(UUO)小鼠模型中，TSPl-TGF-β活化也控制Thl7T细胞发展。IL-6即TGF-β刺激 Thl7T细胞的关键因子以细胞类型特异性的方式调节TSPl表达。结合至在刺激U937单核细 胞上的⑶36的TSPl刺激IL-6的表达和释放以及活化单核细胞分泌的潜在TGF-β。
[0016] 骨细胞调节:TSPl表达在长且平的骨骼中。TSPl抑制MC3T3-E1成骨细胞前体细胞 的基质矿化并且其在早期骨生成期间高度表达。（Ueno et al. 2006)。在血小板蛋白质的混 合物中的TSPl抑制骨节形成。IGF-I即关联于MM进展的细胞因子增加MC3T3-E1细胞的TSPl 合成，并且TSPl增加MC3T3细胞对IGF-I和胰岛素类生长因子-结合性蛋白质5(IGFBP5)的生 长反应。已显示的是MSC基因（MSCs)表达TSPl，并且TSPl-TGF-β活化阻断MSCs骨原分化。 (K.Bailey DuBose et al.2012) JSPl也在破骨细胞-介导的骨再吸收中发挥作用。TSPl的 抗体在体外阻断破骨细胞介导的骨再吸收。（Kukre ja et al. 2009)。加至牙本质切片的 TSPl通过结合至CD36来增加骨再吸收。（Carron et al · 1995) JSPl结合至巨噬细胞CD36是 通过博来霉素处理的肺泡巨噬细胞的TSPl-TGF-β活化所需要的，并且能类似地调节破骨细 胞中的活化。
[0017] 树突状细胞:MM细胞与未成熟的树突状细胞融合以形成破骨细胞状细胞，其促进 骨再吸收和MM细胞增殖。(Kukre ja et al. 2009) JSPl-结合至MM细胞上的CD47是未成熟树 突状细胞的破骨细胞状转分化所需要的。（Kukre ja et al. 2009)。骨髓瘤-树突状细胞融合 上调TSPl表达。（Kukre ja et al. 2009)。这些数据通过TGF-β依赖性和非依赖性的机理牵涉 MM异化骨疾病中的TSPl。
[0018] E. TSPl-依赖性TGF-β活化的生物学作用
[0019] 体外研究已显示的是，TSPl活化多种细胞类型分泌的潜在TGF-β，所述细胞类型包 括内皮细胞，系膜细胞，肝星状细胞和皮肤细胞，肺细胞，和心脏成纤维细胞，T细胞，和巨噬 细胞。（Schultz-Cherry and Murphy-Ullrich 1993;Yehualaeshet et al.l999;Murphy_ Ullrich and Poczatek 2000；Poczatek et al.2000；Yevdokimova et al.2001；Zhou et al.2004；Breitkopf et al.2005；Mimura et al.2005；Zhou et al.2006；Yang et al. 2009)。阻断TSPl结合至潜在复合物的肽比如LSKL或WxxW和阻断TSPl-依赖性TGF-β活化 的抗体比如单克隆抗体133(Mab 133)已被用来建立内源TSPl在许多疾病条件和生理学过 程中的TGF-β活化中的牵涉。下表1提供概览：
[0020] 表1:与TGF-β活化的TSPl调节有关的疾病
[0024] TSP1在潜在TGF-β活化中的体内作用的初始证据展示如下：在围产期时间段给予 的KRFK肽部分援救异常TSP-I空表型的能力，尤其是呼吸道上皮增生和胰岛增生/腺泡发育 不全中。（Crawford et al. 1998)。另外，在围产期时间段用LSKL阻断性肽处理野生型小鼠 在呼吸道和胰中重复了 TSPl敲除表型的特征。β6整联蛋白和TSPl的双重敲除引起不同于两 种单敲除的表型，其表征为严重炎症、心脏退化和上皮增生，其指出在调节潜在TGF-β活化 中的分离的作用和增效作用。（LudIow et al. 2005)。然而，可能的是TSP1控制TGF-β活化中 的首要作用是在伤害期间、在应激时和在病理条件中，而不是在发展期间。TSPl的表达被与 牵涉纤维化终端器官的全身性疾病有关的因素诱导，其包括高葡萄糖、反应性氧类和血管 紧张素II<3(Yevdokimova et al.2001;Wang et al.2002;Wang et al.2004;Zhou et al. 2006)。确实，运用TSPl拮抗剂肽和糖尿病性TSPl敲除小鼠的研究展示的证据是，TSPl是 糖尿病中纤维化终端器官并发症发展的主要因素。（Belmadani et al. 2007 !Daniel et al.2007;Lu et al.2011)。用腹膜内注射LSKL而非LSAL(亮氨酸-丝氨酸-丙氨酸-亮氨酸） 对照肽的处理降低心脏纤维化，Smad磷酸化和改善左心室功能。（Belmadani et al · 2007) 〇 类似地，用腹膜内LSKL治疗Akita小鼠的1型糖尿病模型降低尿TGF-β活性和肾磷-Smad 2/3 水平和改善小管间质性伤害的标记物和足细胞功能。（Lu et al.，2011)。有趣地，数个研究 已显示的是，在博来霉素-诱导的肺纤维化的小鼠和大鼠模型中，TSPl牵涉于肺泡巨噬细 胞-依赖性TGF-β活化当中，并且用TSPl或CD36拮抗剂肽处理能够改善肺纤维化和减少活性 TGF-0〇(Chen et al2009；Yehualaeshet et al.,2000)〇
[0025] F.在伤口愈合中的TSP1-依赖性TGF-β活化
[0026] TSPl在皮肤伤口愈合中的作用之一似乎是调节潜在TGF-β的活化。TSPl空小鼠中 切除伤口愈合的表型与局部TGF-β活化的减少相符(Agah et al. 2002)并且表征为巨噬细 胞募集的延缓和毛细血管生成和造粒组织的持久性，新血管形成和炎症。（Nor et al . 2005 )。用KRFK活化肽局部处理TSPl空创伤主要援救TSPl空伤口表型。（Nor et al. 2005)。这些创伤中的TGF-β水平在KRFK处理之后增加，并且KRFK肽的效果被泛-特异性 抗-TGF-β抗体阻断。虽然这些数据表明TSPl在创伤期间在TGF-β局部活化中发挥作用，Agah 等人的研究的结论是，在TSPl或TSP1/TSP2空小鼠的创伤中降低的活性和总TGF-β间接地且 主要地是由于巨噬细胞向创伤募集的缺陷（创伤中TGF-β的主要来源），其导致TGF-β的总体 降低而不是活化缺陷。（Agah et al. 2002)。尽管存在该争论，但清楚的是TSPl具有修饰伤 口愈合过程的能力。TSPl浸泡海绵的皮下植入增加了活性TGFj的水平、凝胶收缩和成纤维 细胞移行。（Sakai et al.2003) JSPl在瘢痕疙瘩中和硬皮病中的过表达与增加的TGF-β活 性相关。（Chipev et al.2000;Mimura et al.2005;Chen et al.2011)。其他人已使用了 KRFK序列的衍生物，即偶联至脂肪酰基部分的KFK(赖氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸)来局部活化 TGF-β和增加??ΜΡ-1，其在施用至皮肤成纤维细胞培养物时减少MMP-诱导的弹性蛋白和胶 原降解。（Cauchard et al. 2004)。在糖尿病性小鼠中，全身性给予LSKL阻断肽并不降低 Smad信号转导或损伤皮肤伤口愈合，但是这些研究并未应对向创伤直接LSKL给药的效果并 且并未已知在全身性腹腔内肽给药之后的LSKL局部皮肤水平是否足以改变局部TGF-β活 化。（Lu et al.2011)。
[0027] 包含氨基酸序列LSKL的肽、包括四肽LSKL用于抑制TGF-β活性和这些肽及其某些 功能衍生物用于治疗肾脏疾病的用途描述于US 6,384，189和US 6,458,767。希望的是采用 小分子例如LSKL，原因在于它们较容易合成和从而成本较低。然而，已发现LSKL具有仅2.1 分钟的血浆稳定性半衰期，也即LSKL的血浆浓度在约2分钟内就降低一半。相应地，需要小 分子，其影响TGF-β活化并且也具有延长的血浆稳定性半衰期。 发明概要
[0028]令人惊讶地发现，本文公开的化合物有效地抑制TGF-β活性。额外地，还令人惊讶 地发现本文公开的化合物的血浆稳定性半衰期比LSKL显著更长。相应地，本文公开的化合 物和包含它们的组合物特别适于调节TGF-β活性和用于治疗与TGF-β失调有关的疾病。 [0029]在第一方面，本公开涉及式（I)化合物
[0030]
(I)
[0031] 其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中 心，
[0032] YSR'R5和R6是相同或不同的并且是氢，任选由C 3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4- 烷基，或是C3_C6_环烷基；
[0033] Y2是氢，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C 1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或CORa;
[0034] Ra是氢，C1-Cf烷基，C3-C 6-环烷基，或任选经取代的芳基；
[0035] R1是氢，C1-C6-烷基，由羟基或OR b取代的C1-Cr烷基，或
[0036] 是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
[0037] R1^C1-C6-烷基，C 3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基；
[0038] R^C1-C6-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NR cRd;或
[0039] 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:C1-C 4-烷基，5-或6-元杂环基或NReRd;
[0040] Rc是氢或C1-Cr烷基;和
[0041 ] Rd是氛，Ci-Cr烷基，C3_C6_环烷基或C( = 0) Ci-Cr烷基;优选Rd是氛，Ci-Cr烷基或 C3-C6-环烷基;或
[0042] R^Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
[0043] R3是任选经取代的&_〇5_烷基，或任选经取代的C3-C 6-环烷基;和
[0044] R7是氛，Ci-C6_烷基，由C3 _C6_环烷基或芳基取代的Ci-C4_烷基，或是任选经取代的 C3-C6-环烷基；
[0045] 和涉及其衍生物，选自药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立 体异构体，溶剂化物及其组合。
[0046] 在第二方面，本公开涉及根据前述第一方面的化合物，其由式(I I)代表
[0047]
(TI)
[0048] 其中
[0049] 1^是&-〇4_烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
[0050] 和涉及其衍生物，选自药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立 体异构体，溶剂化物及其组合。
[0051] 在第三方面，本公开涉及根据前述方面任一的化合物，其由式（I II)代表
[0052]
(III)
[0053] 其中
[0054] R^C1-C6-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NR cRd;
[0055] R。是氢;和
[0056] Rd是氛，Ci-Cr烷基，C3_C6 _环烷基或C( = 0) Ci-Cr烷基;优选Rd是氛，Ci-Cr烷基或 C3-C6-环烷基;或
[0057] R^Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
[0058] 和涉及其衍生物，选自药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立 体异构体，溶剂化物及其组合。
[0059] 在第四方面，本公开涉及根据前述任一方面的化合物和衍生物，其中R1之一是由 羟基取代的C1-Cf烷基。
[0060] 在第五方面，本公开涉及根据前述任一方面的化合物和衍生物，其中R3之一是任 选由C3_C6 _环烷基或芳基取代的Cl-C6_烷基，或是C3_C6 _环烷基。
[0061 ]在第六方面，本公开涉及选自下述的化合物和衍生物：
[0062]
[0063] 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式， 立体异构体，溶剂化物及其组合。
[0064] 在第七方面，本公开涉及药物组合物，包含根据前述任一方面的化合物或衍生物 和药学上可接受的载体。
[0065] 在第八方面，本公开涉及治疗罹患与异常和增加的TGF-β活性有关的疾病或功能 障碍的患者的方法，其包括向患者给予有效量的至少一种式(I.a)化合物
[0066]
(La)
[0067] 其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中 心，
[0068] Y1，R4，R5和R6是相同或不同的并且是氢，任选由C 3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基；
[0069] Y2是氛，任选由C3_C6_环烷基或芳基取代的Ci -Cf烷基，或是C3_C6_环烷基或CORa;
[0070] Ra是氢，C1-Cf烷基，C3-C 6-环烷基，或任选经取代的芳基；
[0071] R1是氢，C1-C6-烷基，由羟基或ORb取代的C 1-C4-烷基，或
[0072] 是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
[0073] R1^C1-C6-烷基，C 3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基；
[0074]烷基，其任选由下述取代:5-或6-元杂环基或NReRd;或 [0075] 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:C1-C4-烷基，5-或6-元杂环基或NR eRd;
[0076] r是氢或C1-C4-烷基;和
[0077 ] Rd是氛，Ci-Cr烷基，C3_C6 _环烷基或C( = 0) Ci-Cr烷基;优选Rd是氛，Ci-Cr烷基或 C3-C6-环烷基;或
[0078] R^Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
[0079] R3是任选经取代的&_〇5_烷基，或任选经取代的C3-C 6-环烷基;和
[0080] R7是氢，C1-C6-烷基，由C 3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的 C3-C6-环烷基；
[0081] 或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式， 立体异构体，溶剂化物及其组合。
[0082] 在第九方面，本公开涉及根据前述第八方面的方法，其中
[0083] R^C1-C6-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NR cRd;或
[0084] 是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代:C1-C 4-烷基，5-或6-元杂环基，或NReRd;
[0085] Rc是氢或C1-Cr烷基;和
[0086] Rd是氢，C1-C4-烷基，C 3-C6-环烷基或C( = 0) C1-C4-烷基;优选Rd是氢，C1-C 4-烷基或 C3-C6-环烷基;或
[0087] R^Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环。
[0088] 在第十方面，本公开涉及根据前述第八和第九方面之一的方法，其中至少一种化 合物由式(II.a)代表
[0089]
(Il.a)
[0090] 其中
[0091 ] 1^是&-〇4_烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
[0092]或其选自下述的衍生物:药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式， 立体异构体，溶剂化物及其组合。
[0093] 在第十一方面，本公开涉及根据前述第八至十方面中任意的方法，其中至少一种 化合物由式(III.a)代表
[0094]
(IILa)
[0095] 其中
[0096] R^C1-C6-烷基，其由下述取代:5-或6-元杂环基或NR cRd;
[0097] Rc是氢;和
[0098] Rd是氢，C1-Cr烷基，C3-C 6-环烷基或C( = 0) C1-Cr烷基;优选Rd是氢，C1-Cr烷基或 C3-C6-环烷基;或
[0099] R^Rd与它们键合至的