用于治疗hcv的方法
【专利说明】用于治疗HCV的方法
[0001]相关申请 本申请要求2013年10月25日提交的美国临时专利申请号61/895,945的权益和优先权， 其内容以其整体通过引用并入本文。
[0002] 领域 本发明涉及泛基因型(pan-genotypic)的HCV抑制剂和使用其来治疗HCV感染的方法。 [0003] 背景 丙型肝炎病毒（"HCV"）是属于黄病毒科中肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含 有正链RNA基因组，其在单一不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。可读框包 含约9500个核苷酸，且编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋 白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0004] HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚 乙二醇干扰素与利巴韦林组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为许多使用 者饱受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不足的。因此，需要新药物来治疗HCV感染。
[0005] 概述 令人惊讶地发现，化合物1(下文为"化合物Γ)及其药学上可接受的盐是泛基因型HCV 抑制剂。这些化合物有效抑制宽范围的HCV基因型和变体，诸如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
[0006] 因此，本发明的第一方面的特征在于用于治疗HCV的方法。所述方法包括将有效量 的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，而不管所述患者具有的具体HCV基因型。 因此，患者优选在治疗前未进行基因分型，且治疗可以在不预先筛选患者的具体HCV基因型 的情况下起始。
[0007] 在本发明的该方面的一个实施方案中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在 本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型3,诸如基因型3a。在本发明的该方 面的另一个实施方案中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在本发明的该方面的又另一个 实施方案中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案 中，患者感染基因型6,诸如基因型6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别 地，患者感染基因型4a或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感 染基因型2、3、4或6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型 2、3、4和6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2a、3a、4a 或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2a、3a、4a和 6a 〇
[0008] 在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV剂组合或 共同施用。所述另一种抗HCV剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、 HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点（IRES)抑制剂。在一 个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3,诸如 基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感 染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6,诸如基因型6a。
[0009] 在本发明的该方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种HCV NS5A抑 制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a 或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因 型4,诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实 例中，患者感染基因型6,诸如基因型6a。
[0010] 在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV NS5A抑制剂组合 或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者 感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一 个实例中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6,诸如 基因型6a。
[0011] 在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合 或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者 感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一 个实例中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6,诸如 基因型6a。
[0012] 在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV NS5A抑制剂和HCV 聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另 一个实例中，患者感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸如基 因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者 感染基因型6,诸如基因型6a。
[0013] 在另一个实施方案中，患者被鉴定为需要用HCV蛋白酶抑制剂治疗(例如需要施用 化合物1)。在另一个实施方案中，患者由于感染基因型2,诸如基因型2a或2b;基因型3,诸如 基因型3a;基因型4,诸如基因型4a;基因型5,诸如基因型5a;或基因型6,诸如基因型6a中的 任一种而被鉴定为需要用HCV蛋白酶抑制剂(例如化合物1)治疗。在另一个实施方案中，患 者被鉴定为感染基因型2,诸如基因型2a或2b;基因型3,诸如基因型3a;基因型4,诸如基因 型4a;基因型5,诸如基因型5a;或基因型6,诸如基因型6a中的任何一种或多种。在本发明的 该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型4a或6a。在本发明的该 方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2、3、4或6。在本发明的该 方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2、3、4和6。在本发明的该 方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2a、3a、4a或6a。在本发明 的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2a、3a、4a和6a。
[0014] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优 选持续少于24周，且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者 施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A 抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学 上可接受的盐，连同HCV NS5A抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合 物1或其药学上可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所 述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组 合。
[0015] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优 选持续不超过12周(例如，治疗持续8、9、10、11或12周;优选地，治疗持续12周），且不包括向 所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接 受的盐，连同HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的 组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV NS5A 抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐， 连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药 学上可接受的盐，连同HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
[0016] 在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗可 以包括或可以不包括向所述患者施用利巴韦林;例如，治疗可以包括向所述患者施用利巴 韦林。
[0017] 在第二方面，本发明的特征在于治疗HCV的方法。所述方法包括将有效量的化合物 1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
[0018] 在本发明的该方面的一个实施方案中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在 本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型3,诸如基因型3a。在本发明的该方 面的另一个实施方案中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在本发明的该方面的又另一个 实施方案中，患者感染基因型5,诸如基因型5a。在本发明的该方面的仍又一个实施方案中， 患者感染基因型6,诸如基因型6a。
[0019] 在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV剂组合或 共同施用。所述另一种抗HCV剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、 HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点（IRES)抑制剂。在一 个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3,诸如 基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感 染基因型5,诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6,诸如基因型6a。
[0020] 在本发明的该方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV NS5A抑制剂或 HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2,诸如基因型2a或2b。 在另一个实例中，患者感染基因型3,诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4,诸 如