N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形的利记博彩app
【专利说明】
[0001 ]本申请为2006年9月18日提交的、发明名称为"N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的 二钠盐的晶形"的PCT申请PCT/US2006/036455的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段 的日期为2008年3月19日，申请号为200680034457.8。
技术领域
[0002] 本发明涉及N-(5-氯水杨酰基）-8-氨基辛酸（以下称为"5-CNAC"）的二钠盐的晶 形、含有其的药物组合物、制备其的方法，以及利用其来促进活性剂的递送的方法。
【背景技术】
[0003] 美国专利第5,773,647号公开了193种递送剂化合物，包含^(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸（"5-CNAC"）。这些递送剂化合物增加了大范围的生物活性剂(特别是通常不适用 于口服施用的生物活性剂）的生物可利用性。美国公开申请号No. 2006/0078622以及2006/ 0078623公开了递送剂化合物（包括5-CNAC)的微颗粒或纳米颗粒。美国公开专利申请号 No. 2005/0054557公开了包含甲状旁腺激素、降钙素与5-CNAC的药物组合物。国际公开号 No.WO 00/59863公开了N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐。
[0004] 国际公开申请号No.WO 2005/01403公开了使用降钙素与5-CNAC来治疗骨关节炎 的用途。美国公开申请号2006/0106110公开了一种用以抑制哺乳动物中的血小板聚集的方 法，其包括施用经修饰的氨基酸，包括5-CNAC。国际公开申请号No. 03/015822公开了使用5-CNAC作为用于甲状旁腺激素片段的口服递送剂的用途。国际公开申请号WO 02/45754公开 了包含有药理活性剂、交聚维酮(crospovidone)或聚维酮(povidone)以及递送剂(例如，5-CNAC)的药物组合物。 发明概要
[0005] 本发明涉及N-(5_氯水杨酰基)-8_氨基辛酸（"5-CNAC"）的二钠盐的四种晶形（以 下称为形式I至IV)，包括5-CNAC的八水合物(OCtahydrate)。
[0006] 本发明一个实施方案是药物组合物，其包含(A)5_CNAC的形式I至IV的一种或多 种，以及(B)活性剂，例如，降钙素（例如，鲑鱼降钙素）或人生长激素（例如，重组人生长激 素）。根据优选实施方案，该药物组合物包含有，基于5-CNAC在该药物组合物中的100 %总重 量，以重量计至少大约20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、 99.4、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9 %的5-CNAC的形式I至IV之一。根据另一个优选实施方 案，该药物组合物包含有，基于结晶5-CNAC在该药物组合物中的100 %总重量，以重量计至 少大约20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99·1、99·2、99·3、99·4、99·5、99·6、 99 · 7、99 · 8或 99 · 9% 的5-CNAC 的形式I至IV 之一。
[0007] 另一个实施方案是药物组合物(例如片剂），其包含至少一种5-CNAC的形式I至IV， 以及至少一种活性剂和/或可药用的添加剂（例如那些被描述于下面者）。优选的活性剂是 降钙素。又另一优选的活性剂是降钙素与甲状旁腺激素(例如ΡΤΗ[1-34])的治疗混合物。又 另一优选的活性剂是胰岛素。又另一优选的活性剂是生长激素(例如重组人生长激素）。
[0008] 本发明的又另一个实施方案是通过施用本发明的药物组合物来施用或促进动物 (例如人)中活性剂的递送的方法。
[0009] 又另一个实施方案是在需要治疗的哺乳动物(例如人）中治疗佩吉特病或高钙血 症，或治疗或预防骨质疏松症的方法，其通过口服地施用有效量的本发明的药物组合物(例 如，所述药物组合物包含有形式I、π、III和/或IV的5-CNAC以及(i)降钙素(例如，鲑鱼降钙 素)或（ii)降钙素与甲状旁腺激素或其片段(例如ΡΤΗ[1-34])的组合）。其它可被治疗的疾 病或病症，或通过口服地施用有效量的本发明的药物组合物(例如，所述药物组合物包含有 形式Ι、ΙΙ、ΙΙΙ和/或IV的5-CNAC以及⑴降钙素(例如，鲑鱼降钙素)或（ii)降钙素与甲状旁 腺激素或其片段(例如ΡΤΗ[1-34])的组合)而实现的生理效用包含:骨的疾病、骨疼痛(包含 与骨质疏松症或癌症有关的疼痛）、骨关节炎、软骨下骨(sub-chondral bone)的不正常再 吸收(>68?01'1：；[011)与转换(1：111'110￥61')、保存和/或刺激软骨、抑制磷脂酶42和/或胶原酶活 性、刺激糖胺聚糖和/或蛋白聚糖合成、刺激新骨形成、对软骨下骨的密度或劲度的不均一 性产生作用、对发炎过程产生作用、导致运动疼痛以及相关症状的减弱、减低患者关节内退 化变化（degenerative change) 0
[0010] 又另一个实施方案是制备形式I的5-CNAC的方法，其包括通过：（a)将5-CNAC的单 乙醇溶剂合物溶解于乙腈与水的混合物中，以及(b)将步骤(a)中所制得的溶液冷却至有效 温度(例如，从大约5°C至大约15°C)，以产生形式I的5-CNAC。
[0011] 又另一个实施方案是用以制备形式I的5-CNAC的方法，其通过：（a)将5-CNAC的水 溶液加热（例如，从大约4 0 °C至大约7 0 °C )，以及（b)从该溶液中移除水以产生形式I的5 -CNAC(例如，用旋转蒸发器和/或真空干燥箱）。
[0012] 又另一个实施方案是用以制备5-CNAC的单乙醇溶剂合物(例如形式II)的方法，其 系通过：（a)将氢氧化钠加入至N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸与乙醇的溶液中，以及(b)将 形式Π的5-CNAC从该溶液中沉淀出来。优选地，氢氧化钠与N- (5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸 的摩尔比是大约2:1。
[0013] 又另一个实施方案是用以制备5-CNAC的八水合物(OCtahydrate)(例如形式III) 的方法，其系通过将(i )5-CNAC的一水合物(例如形式I、IV或它们的混合物）、（ii )5-CNAC的 单乙醇溶剂合物(例如形式II)或(iii)其混合物在至少大约75%的相对湿度下维持足够时 间，以形成该八水合物。根据一个实施方案，该八水合物在环境温度或范围在大约22°C至大 约40°C或大约50°C的温度下制备。
[0014] 又另一个实施方案是用以制备形式IV的5-CNAC的方法，其系通过：（a)在升高的温 度(例如，从大约30°C至大约70°C)下，将5-CNAC溶解于甲基?乙基酮中，以及(b)将步骤(a) 的甲基?乙基酮溶液冷却，以产生形式IV的5-CNAC。
[0015] 又另一个实施方案是用以制备形式I与IV的5-CNAC的混合物的方法，其系通过将 5-CNAC与丙酮的溶液冷却足够时间，以产生形式I与IV的混合物。任选地，该溶液也可以含 有水。
[0016] 通过上述任何方法所制备的晶体可以通过本领域中已知的任何方法来回收。
[0017] 附图简述
[0018]图1、3、4与5分别是如实施例1至4所制备的形式I至IV的5-CNAC的X射线粉末衍射 图（XRPD)(图3的上方光谱是形式II的光谱）；以及
[0019] 第2与6图分别是如在实施例1与4中所制备的形式I与IV的5-CNAC的差示扫描量热 法(DSC)分析。
[0020] 发明详述
[0021] 定义
[0022] 术语"多晶型物"意指物质的结晶学上的不同形式。
[0023] 如本文所用的，术语"水合物"包括但不限于：以确定比例包含一个或多个水分子 作为晶体的组成部分的结晶物质或包含游离水的结晶材料。
[0024] 如本文所用的，术语"5-CNAC"意指N-(5_氯水杨酰基)-8_氨基辛酸的二钠盐。除非 另有指明，如本文所用的，术语"5-CNACT'意指5-CNAC的所有多晶型物。
[0025]如本文所用的，术语"5-CNAC-水合物"意指5-CNAC的一种晶形，其中每个5-CNAC 的分子与一个水分子缔合。
[0026]如本文所用的，术语"5-CNAC八水合物"意指5-CNAC的一种晶形，其中每个5-CNAC 的分子与八个水分子缔合。
[0027] 如本文所用的，术语"溶剂合物"包括但不限于:溶剂的分子或离子与5-CNAC的分 子或离子的分子或离子复合物。如本文所用的，术语"共-溶剂合物"包括但不限于:两个或 多个溶剂的分子或离子与5-CNAC的分子或离子的分子或离子复合物。
[0028] 如本文所用的，术语"递送剂"意指5-CNAC(包含它的晶形）。
[0029] "药物的有效量"是活性剂(例如，