用于治疗下背痛的含有抗菌剂的生物可吸收的组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及作为生物活性化合物的载体的生物可吸收组合物用于治疗下背痛的 用途。
【背景技术】
[0002] 下背痛是探访和矫形治疗W及下降的运动技能的主要起因，并且在每个国家影响 数百万的患者；下背痛在医学领域也被称为英语术语"low back pain"或其缩写LBP，在说 明书的其余部分会采用LBP。
[0003] 医学研究表明约80 %的人口在一生中会患LBP。对于多数患有LBP的人来说，疼痛 可能多次复发，且慢性下背痛是年龄在45岁W下的年轻成年人活动的主要限制因素。美国 的流行病学调查已经掲示了约5-20%的LBP年患病率。运种疾病干扰了患者的日常生活，降 低了他们的生活质量。与运种病症有关的花费巨大，且该花费不仅包括直接的医疗费用还 包括间接的费用，如降低的工作效率;下背痛不仅是健康问题还是社会-经济问题。
[0004] 下背痛通常是退行性脊柱疾病的结果，其强度通常通过影像诊断，且特别是通过 磁共振成像进行评估;运种方法能够突出脊椎终板和软骨W下的骨头中的退行性病变。
[0005] 通常参考经验参数对运种疾病的程度进行测量，运种经验参数是在MT ModiC和他 的职员发表一些论文，特别是文章"Degenerative disk disease:assessment of changes in vertebral body marrow with MR imaging/'Modic等人，Radiology 1988; 166(1，第一 部分），第193-199页"的公开之后被采用的。按照运种方法，根据磁共振信号相比于正常情 况的S个水平的偏差，称为MC(源于"Modic改变"），对脊椎的变化进行评估。I型，也称为炎 症阶段，是通过纤维组织的炎症进行确定并WTiw扫描的低信号强度和T2W扫描的高信号强 度为特征。n型，称为肥胖阶段，是W脂肪细胞在脊椎终板和W下区域内的高度堆积为特 征，且其是通过TlW扫描中的高信号强度和T2W扫描中的等效信号或中-高信号进行确定。最 后，虹型，也称为骨硬化阶段，是WTiw扫描和T2W扫描中均为低信号强度为特征。尽管还没 有完全阐明病因，但是MC参数是用于描绘椎间盘的形态变化特征的非常有用的工具。研究 发现，在患有慢性背痛的患者中，MC的发病率在18%和62%之间的范围内相对于各个类型 的无症状患者W不同的比例变化。特别地，观察至IjI型MC和II型MC在患有慢性背痛的患者中 具有高发病率且在无症状志愿者中比较罕见。在文章"Modic changes，possible causes and relation to low back pain"皿 A化e;rt等人，Med.Hypotheses,2008,70(2)，第361-368页中所描述的研究中发现MC值(尤其是I型MC)与慢性LBP之间很强的相关性，表明终板 裂缝中和随后的炎症反应中变化的病理学结果。
[0006] 在最近的一些研究中，已经将通过MC值测量的变化归因于主要(但不限于）由于厌 氧细菌所引起的局部低级感染，第一次提及运种产生LBP的机理是由AAed等人所引用的 论文所报道。报道运种LBP的可能起源的其它论文为"Does nuclear tissue infected with bacteria following disc herniations lead to Modic changes in the adjacent ve;rtebrae?"，H.B.A化e;rt等人，Eur. Spine J. (2013) ,22,第690-696页和于2013 年5月在互联网上发表的且在URL http://palmbeachresearch.eom/2013/05/low-back-P曰in-1 inked-to-b曰Cteri曰1-inf ection/可获得的论文"Low back pain I inked to bacterial infection"。
[0007] 如比如在上述引用的两篇最近的论文中所公开的，已经证实长期全身给药抗生素 在与I型MC有关的LBP的治疗中是有效的。然而运种治疗方法具有明显禁忌的已知的随着持 续时间更加糟糕的全身抗生素治疗的副作用。
[0008] 下背痛的其它可能来源为由一种或多种细菌或寄生虫引起的化脈性椎间盘炎，该 一种或多种细菌或寄生虫包含革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、分支杆菌、厌氧细菌和真菌。
[0009] 因此仍然需要具有用于治疗下背痛的可用的方法，该方法没有已知方法的缺点且 特异性地针对治疗椎间盘、椎体、锥结构W及邻近组织中的可能的致病微生物。
【发明内容】
[0010] 根据本发明，已知技术中的问题由如本文所附权利要求书的第一个权利要求中所 限定的、用于治疗归类为1型MC或2型MC的下背痛或用于治疗由化脈性椎间盘炎引起的下背 痛的、包含负载有抗菌剂的可吸收载体（即可吸收的水凝胶）的组合物所克服;将该组合物 局部应用于腰椎间盘和/或邻近的椎骨(从Ll至S1)、初带、肌肉和/或关节中，且该应用通过 开放手术或通过注射或通过显微手术或经皮技术来进行。
[0011] 用于上述用途的本发明的组合物的其它重要特征在W下详细描述中公开。
【附图说明】
[0012] 图1是W下示例4中所公开的材料在植入12周后用甲苯胺蓝、酸性品红和快速变绿 染色通过光学显微镜在10倍放大率下获得的组织学图像。
【具体实施方式】
[0013] 本发明的组合物包含负载有抗菌剂的可吸收载体，其为可吸收的水凝胶。可吸收 的载体意味着的抗菌组分可W分散在材料中且一旦进入有机体就可W被有机体降解或代 谢掉而不产生可W引起刺激的残渣。
[0014] 根据本发明的优选的载体之一为W本申请人的名义的国际专利申请WO 2010/ 086421 Al中公开的透明质酸衍生物的水凝胶。该水凝胶包含水和浓度包含于1重量％和30 重量％之间的透明质酸衍生物(HA)或其盐，该透明质酸衍生物化A)或其盐是从分子量包含 于50.000和3.500.000道尔顿之间的透明质酸起始并结合到分子量包含于3.000和900.000 道尔顿之间的生物可降解并且生物可相容的聚醋的聚合物链获得的，所述透明质酸或其盐 具有使所述衍生物的每100个透明质酸的D-葡萄醒酸/N-乙酷基-D-氨基葡萄糖重复单元包 括1至15个所述聚醋链的量，专利申请WO 2010/086421 Al的第7页第25行至第10页第20行 详细公开了该组合物和用于制备运些衍生物的方法。在该申请中，特别公开了聚醋，特别是 聚乳酸、聚乙醇酸和聚己内醋、它们的混合物和共聚物优选地通过使它们的簇基端官能团 与二环己基碳二亚胺反应且然后与具有良好的离去基团（比如酷亚胺、优选N-径基班巧酷 亚胺(N服））产品反应而活化。同时HA被转化为其锭盐，比如十六烷基；甲基锭(CTA)的锭盐 或优选地四下锭（TBA)的锭盐，然后在作为催化剂的二乙胺(DEA)的存在下与聚醋-NHS反 应;于是用NHS活化的聚醋的簇基官能团与HA的N-乙酷基-D-氨基葡萄糖单元的径基发生缩 厶 1=1 O
[0015] 抗菌剂可W具有不同的类型，且可W包括下列中的一种或多种：
[0016] -抗生素，如达托霉素、替加环素、特拉万星、氯霉素、夫西地酸、杆菌肤、利福平、乙 胺下醇、链霉素、异烟阱、糖肤类(如替考拉宁和万古霉素）、氨基糖巧类(例如，庆大霉素、妥 布霉素、阿米卡星和奈替米星）、头抱菌素类(如头抱挫嘟、头抱西下、头抱嚷朽、头抱巧辛和 拉氧头抱）、大环内醋类(如红霉素）、嗯挫烧酬类(如利奈挫胺）、哇诺酬类和氣哇诺酬类、多 粘菌素、横胺类、四环素类和青霉素。将运些试剂WO.Ol重量％和30重量％之间范围内的浓 度用于本发明的组合物中；
[0017] -在组合物中的浓度介于0.01重量％和30重量％之间、选自包括在多締抗真菌类、 咪挫和=挫抗真菌类、締丙胺类、棘白菌素类和灰黄霉素的家族中的那些抗真菌类.
[001引-在组合物中的浓度介于0.01重量％和20重量％之间、选自银(可W W含有纳米级 银的制剂的形式）、锋、铜、钻、铁和儀中的一种或多种金属；
[0019] -在组合物中的浓度介于0.0 l重量％和50重量％之间的生物活性玻璃，如S53P4生 物活性玻璃；
[0020] -在组合物中的浓度介于0.01重量％和20重量％之间的N-乙酷半脫氨酸及半脫氨 酸的其它抗菌衍生物；
[0021 ]-浓度介于0.01重量％和20重量％之间的抗坏血酸及其盐类，如钢盐、钟盐、巧盐、 儀盐和锋盐。
[0022] 在本发明中，各个组分的所有重量百分数是相对于包含它们的组合物的总重量来 计算。
[0023] 在外