衣片剂时，其外观比含基于羟丙基甲基纤维素的包衣剂的薄膜包衣片剂 劣化的更严重（参见下面表5和表6)。换言之，基于聚乙烯醇的包衣剂不适合用于有机包衣 法。
[0053] (3)对双层-薄膜包衣的评价
[0054]根据下面表4示出的成分和含量，在实施例1-1获得的片剂上形成含有羟丙基甲基 纤维素的薄膜包衣层和含有聚乙烯醇的薄膜包衣层。换言之，通过将Opadray? 03B28796 (C〇l〇rc〇n，Inc，USA)溶解于无水乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中以获得第一包衣溶液，然后 用第一包衣溶液进行薄膜包衣以在实施例1-1获得的片剂上形成薄膜包衣层来制备具有第 一薄膜包衣层的薄膜包衣片剂。随后，通过将Opadray? Yellow 85F92177(Colorcon, Inc， USA)溶解于纯水中以获得第二包衣溶液，然后用第二包衣溶液进行薄膜包衣以在具有第一 薄膜包衣层的片剂上形成另外的薄膜包衣层来制备具有两个包衣层的薄膜包衣片剂。
[0055] 表 4
[0056] [表 4]
[0058]在室温条件下（25 °C、相对湿度60 %的条件)或在加速条件下(40 °C、相对湿度75 % 的条件），将实施例1-1的片剂(未包衣片剂)和上文(实施例2-1至2-3)所得的薄膜包衣片剂 暴露于空气。外观变化不于下面表5和表6中。
[0059] 表 5
[0060] [表5]
[00611在25°C、相对湿度60%的条件下保存
[0064] 〇：外观无明显变化，X:外观明显变化
[0065] 表 6
[0066] [表6]
[0067]在40 °C、相对湿度75%的条件下保存
[0069] 〇：外观无明显变化，X:外观明显变化
[0070] 当在室温条件下保存时，未包衣片剂(实施例1-1)表现为无外观变化达6小时至12 小时。相较之下，当在室温条件下保存时，仅含有基于HPMC的包衣剂的薄膜包衣片剂(实施 例2-1)和仅含有基于PVA的包衣剂的薄膜包衣片剂(实施例2-2)表现出与未包衣片剂相似 的稳定性。然而，本发明的具有两个包衣层的薄膜包衣片剂(实施例2-3)甚至在72小时后仍 维持良好的外观（图3)。同样地，当在加速条件下保存时，除本发明的具有两个包衣层的薄 膜包衣片剂(实施例2-3)以外，所有片剂均表现出明显的外观变化。特别地，可以看出，不管 活性成分(甘磷酸胆碱）的潮解性和吸湿性如何，如实施例2-3中的本发明的包衣方法都使 得形成PVA包衣层(其要求采用水性包衣法）以改善片剂的稳定性成为可能。
[0071] 实施例3.对比溶出试验
[0072] 根据下面表7示出的成分和含量，在实施例2-3中获得的薄膜包衣片剂上形成另外 的薄膜包衣层以改善抛光性能。换言之，通过将〇padray?97W19196(Colorcon，Inc，USA)溶 解于纯水中以获得第三包衣溶液，然后用第三包衣溶液进行薄膜包衣以在实施例2-3中获 得的片剂上另外形成薄膜包衣层，制备具有两个薄膜包衣层的薄膜包衣片剂（即，实施例3-1的片剂）。实施例3-1的每个薄膜包衣层的成分和含量示于表7中。
[0073] 表 7
[0074] [表7]
[0076] 对实施例1-1的未包衣片剂(n = 6)、实施例3-1的薄膜包衣片剂(n = 6)以及商购的 软胶囊制剂（Gliatilin软胶囊（Daewoong Pharmaceutical Co. ,Ltd)，400mg甘磷酸胆喊， 对比实施例）(η = 6)进行对比溶出试验。将纯水用作溶出介质，在37 °C、50rpm的桨叶转速下 实施溶出试验。在15分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟时，从溶出介质中取出等份 (aliquot)，然后过滤用于分析。分别地，将22mg甘磷酸胆碱(参考标准)加入到100mL容量瓶 中，向容量瓶中加入水与乙腈的混合溶液（1:1，v/V)(直至容量瓶的标记）以制备标准溶液。 在以下条件下用HPLC分析每个等份：
[0077] 〈HPLC分析条件〉
[0078] 柱：Inertsil Mfe柱
[0079] 流动相:水：乙腈= 40:60(v/v)
[0080] 检测器:示差折光检测器 [0081 ]流速：1 · 5ml/min(分钟）
[0082] 注射体积：50μ1
[0083] 对比溶出试验的结果示于下面表8中。
[0084] 表 8
[0085] [表8]
[0086] 对比溶出试验 LUUSSJ 对比买施例（软股曩）在15分钾时
M不出咼1100 %的约物運粹。两柙试验制剂 (即，实施例1-1和3-1)在15分钟内也显示出药物速释曲线(profile)。从表8的结果可以看 出，实施例1-1的未包衣片剂和实施例3-1的薄膜包衣片剂显示出与对比实施例（即商购的 软胶囊制剂)等同的溶出模式，没有表现出药物释放曲线上的显著性差异。
【主权项】
1. 薄膜包衣片剂，其在包含甘磷酸胆碱作为活性成分和偏硅酸铝镁作为添加剂的片剂 上包含含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层和含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。2. 根据权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，所述偏硅酸 铝镁以0.35-0.45重量份的量存在。3. 根据权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，所述第一薄 膜包衣层中的羟丙基甲基纤维素以0.02-0.1重量份的量存在。4. 根据权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，所述第二薄 膜包衣层中的聚乙烯醇以0.02-0.2重量份的量存在。5. 制备薄膜包衣片剂的方法，其包括： (a) 将甘磷酸胆碱、偏硅酸铝镁和药学上可接受的赋形剂的混合物湿法制粒； (b) 将步骤(a)中获得的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，然后进行压片以形成片 剂； (c) 在步骤(b)中获得的片剂上形成含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层；以及 (d) 在步骤(c)中获得的薄膜包衣层上形成含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。6. 根据权利要求5所述的方法，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，步骤(a)的所述混合物 中偏硅酸铝镁以0.35-0.45重量份的量存在。7. 根据权利要求5所述的方法，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，步骤(a)的所述混合物 由0.35-0.45重量份的偏硅酸铝镁、0.01-0.04重量份的低取代羟丙基纤维素和0.1-0.4重 量份的微晶纤维素组成。8. 根据权利要求7所述的方法，其中，对于每1片薄膜包衣片剂，步骤(a)的所述混合物 由400mg甘磷酸胆碱、170mg偏磷酸铝镁、10mg低取代羟丙基纤维素和25mg微晶纤维素组成。9. 根据权利要求5所述的方法，其中通过使用羟丙基纤维素溶液作为粘合剂溶液来实 施步骤(a)的所述湿法制粒。10. 根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)的所述药学上可接受的赋形剂包括选自 由硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮组成的组的崩解剂； 选自由微晶纤维素、乳糖和甘露醇组成的组的添加剂；以及选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑 石组成的组的润滑剂。11. 根据权利要求5所述的方法，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，以0.02-0.1重量份的 量使用步骤(c)的所述羟丙基甲基纤维素。12. 根据权利要求5或11所述的方法，其中通过用将羟丙基甲基纤维素溶解于无水乙醇 和二氯甲烷的混合溶剂中而获得的薄膜包衣溶液对步骤(b)中获得的片剂进行包衣来实施 步骤(c)。13. 根据权利要求5所述的方法，其中基于1重量份的甘磷酸胆碱，以0.02-0.2重量份的 量使用步骤(d)的所述聚乙烯醇。14. 根据权利要求5或13所述的方法，其中通过用将聚乙烯醇溶解于水中而获得的薄膜 包衣溶液对步骤(c)中获得的薄膜包衣片剂进行包衣来实施步骤(d)。
【专利摘要】本发明提供薄膜包衣片剂以及其制备方法，所述薄膜包衣片剂在包含甘磷酸胆碱作为活性成分和偏硅酸铝镁作为添加剂的片剂上包含含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层和含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。
【IPC分类】A61K9/28, A61K9/20, A61K47/38, A61K47/30
【公开号】CN105658208
【申请号】
【发明人】朴相翰, 张熙喆
【申请人】株式会社大熊制药
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月15日