含甘磷酸胆碱的薄膜包衣片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含甘磷酸胆碱的薄膜包衣片剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及 通过将具有潮解性的甘磷酸胆碱连同偏硅酸铝镁一起湿法制粒形成片剂然后用特定的成 膜剂的组合在片剂上形成双薄膜包衣层而获得的薄膜包衣片剂；以及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 甘磷酸胆碱是乙酰胆碱前体，提供不足的（deficient)乙酰胆碱以恢复神经系统 的神经传递并修复受损的神经细胞膜以使神经功能正常化。甘磷酸胆碱也使突触后神经末 梢中的乙酰胆碱受体功能正常化以促进神经传递，从而改善由脑血管缺陷引起的继发性症 状(secondary symptoms)和由变性或退行性器质性脑综合征引起的症状。因此，已知甘磷 酸胆碱用于治疗老年性变态过度例如记忆损伤、精神错乱、定向障碍和注意缺陷;感受和行 为的变化例如情绪不稳定和易怒;老年性假性抑郁等。甘磷酸胆碱可以以软胶囊的形式商 购，以400mg的剂量一日两次或三次口服施用。
[0003] 同时，甘磷酸胆碱易于从周围空气中吸潮而溶解，从而展现出潮解性和/或吸湿 性。因此，甘磷酸胆碱可以以软胶囊制剂的形式商购，该软胶囊制剂通过将液相的甘磷酸胆 碱填充到软的明胶胶囊中来制备。然而，在软胶囊形式制剂中，甘磷酸胆碱可随时间进入软 的明胶壳中。软胶囊形式制剂中也存在微生物致劣。此外，软胶囊制剂易于受湿度和热的影 响，例如当在夏季保存时，这会引起稳定性问题。
[0004] 为了解决甘磷酸胆碱的潮解性以及软胶囊制剂的缺点，已经进行了各种研究以开 发具有固体剂型的制剂。例如韩国专利公开第10-2009-0088564号公开了含甘磷酸胆碱的 药物制剂，其中甘磷酸胆碱吸附在胶体二氧化硅上。韩国专利第10-1172699号公开了药物 制剂，其包含通过使甘磷酸胆碱以1:1-2:1的重量比吸附在硅铝酸镁上而得到的吸附产品。 另外，韩国专利第10-1257919号公开了药物组合物，其包含通过用水溶性聚合物例如羟丙 基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚氧化乙烯等对甘磷酸胆碱 进行包衣而得到的包衣颗粒。
[0005] 然而，现有技术制剂需要将药物本身（即，甘磷酸胆碱)吸附至赋形剂(韩国专利公 开第10-2009-0088564号、韩国专利第10-1172699号）或实施颗粒包衣法（韩国专利第10-1257919号）。换言之，由于现有技术制剂需要实施吸附法或颗粒包衣法，所以制备制剂的方 法是复杂的而且还需要特定的设备(例如流化床制粒机等）。因此，这些方法的成本是非常 高的并且难以应用于工业大批量生产。而且，如果根据韩国公开第10-2009-0088564号通过 使用吸附在胶体二氧化硅上的甘磷酸胆碱来制备片剂，那么所得的片剂的尺寸变得过大， 会导致患者依从性降低的问题。
[0006] 因此，需要开发可根据常规的片剂制备方法进行制备而无需进行添加剂吸附和/ 或颗粒包衣的含甘磷酸胆碱的片剂。同样需要开发可防止甘磷酸胆碱潮解和吸湿并且展现 出与商购软胶囊制剂等同的溶出模式的含甘磷酸胆碱的片剂。
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 本申请的发明人对可使采用常规方法制备片剂成为可能的各种药学上相容的添 加剂和可防止甘磷酸胆碱潮解的各种成膜剂进行了广泛的研究。结果是，本申请的发明人 发现，当通过使用少量的偏硅酸铝镁(一种多孔材料)根据常规的湿法制粒方法形成片剂， 然后用特定的成膜剂(例如，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇）的组合形成薄膜包衣层来制备 薄膜包衣片剂时，常规的片剂制备方法是适用的并且可防止甘磷酸胆碱潮解。而且，可配制 所得的薄膜包衣片剂以展现出与商购的软胶囊制剂等同的溶出模式。
[0009] 因此，本发明的目的是提供包含甘磷酸胆碱作为活性成分的薄膜包衣片剂及其制 备方法。
[0010] 技术方案
[0011] 根据本发明的一个方面，提供薄膜包衣片剂，其在包含甘磷酸胆碱作为活性成分 和偏硅酸铝镁作为添加剂的片剂上包含含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层和含有 聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。
[0012] 根据本发明的另一个方面，提供制备薄膜包衣片剂的方法，其包括：（a)将甘磷酸 胆碱、偏硅酸铝镁和药学上可接受的赋形剂的混合物湿法制粒；（b)将步骤(a)中获得的颗 粒与药学上可接受的赋形剂混合，然后进行压片以形成片剂；（c)在步骤(b)中获得的片剂 上形成含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层；以及(d)在步骤(c)中获得的薄膜包衣层 上形成含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。
[0013]有益效果
[0014] 使用偏硅酸铝镁(一种多孔材料)连同特定的成膜剂的组合一起配制的本发明的 含甘磷酸胆碱的片剂，可有效防止甘磷酸胆碱的潮解和吸湿。还可配制本发明的片剂以展 现出与商购的软胶囊制剂等同的溶出模式。尤其是本发明的含甘磷酸胆碱的片剂可根据常 规片剂制备方法(例如湿法制粒方法）来制备，而无需进行添加剂吸附和/或颗粒包衣。因 此，方法同样简单，不需要专用设备，可以低成本实施且适于工业大批量生产。而且，可根据 常规片剂制备方法通过使用少量的添加剂(例如偏硅酸铝镁)来制备本发明的片剂。因此， 获得所需的溶出模式对赋形剂例如崩解剂、润滑剂等的量的限制较少，这使得制备尺寸适 于患者携带的片剂成为可能。
【附图说明】
[0015] 图1示出了通过用羟丙基甲基纤维素形成薄膜包衣层而获得的薄膜包衣片剂的外 观，所述薄膜包衣片剂的药片在室温条件(即25°C、相对湿度60%的条件)下保存72小时。
[0016] 图2示出了通过用聚乙烯醇形成薄膜包衣层而获得的薄膜包衣片剂的外观。
[0017] 图3示出了根据本发明获得的薄膜包衣片剂[即，薄膜包衣片剂具有含羟丙基甲基 纤维素的薄膜包衣层和含聚乙烯醇的薄膜包衣层(实施例2-3)]的外观，所述薄膜包衣片剂 的药片在室温条件(即25 °C、相对湿度60 %的条件)下保存72小时。
【具体实施方式】
[0018] 本发明提供薄膜包衣片剂，其在包含甘磷酸胆碱作为活性成分和偏硅酸铝镁作为 添加剂的片剂上包含含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层和含有聚乙烯醇的第二薄 膜包衣层。
[0019] 在本发明的薄膜包衣片剂中，可以以治疗有效量使用活性成分（即甘磷酸胆碱）， 例如以每1片200mg、400mg等的量使用，但不限于此。
[0020] 本发明中使用的未包衣片剂包含偏硅酸铝镁作为添加剂之一。偏硅酸铝镁是与甘 磷酸胆碱药学上可相容的添加剂，如下所述，它可使得根据常规片剂制备方法(例如湿法制 粒方法)进行片剂制备。偏磷酸铝镁是化学式为Al 2O2 · 2Mg · 303Si的白色粉末，也称作硅镁 错（Silodrate)或娃镁^(Simaldrate)。它是水不溶性的，在相对湿度不低于70%的条件下 具有吸湿性。另外，可使用商购的Neusilin?(Fuji Chemical Industry)。
[0021] 基于1重量份的甘磷酸胆碱，可以以优选0.35-0.45重量份、更优选0.4-0.43重量 份、最优选约0.425重量份的量使用偏硅酸铝镁。当基于1重量份的甘磷酸胆碱，以不高于 0.3重量份的量使用偏硅酸铝镁时，在压片过程中可能出现粘结问题。另外，当基于1重量份 的甘磷酸胆碱，以不低于0.5重量份的量使用偏硅酸铝镁时，所得的颗粒的体积密度(bulk-density) 变得非常低。因此，由于在压片过程中大量的颗粒从压片模中漏出 ，所以难以制备 所需重量的片剂。
[0022] 本发明的薄膜包衣片剂包含含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层和含有聚 乙烯醇的第二薄膜包衣层。基于1重量份的甘磷酸胆碱，第一薄膜包衣层中的羟丙基甲基纤 维素可以以优选〇. 02-0.1重量份、更优选0.03-0.05重量份的量存在。基于1重量份的甘磷 酸胆碱，第二薄膜包衣层中的聚乙烯醇可以以优选0.02-0.2重量份、更优选0.04-0.07重量 份的量存在。
[0023] 本发明还提供制备薄膜包衣片剂的方法。换言之，本发明提供制备薄膜包衣片剂 的方法，其包括：（a)将甘磷酸胆碱、偏硅酸铝镁和药学上可接受的赋形剂的混合物湿法制 粒；（b)将步骤(a)中获得的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，然后进行压片以形成片剂； (c)在步骤(b)中获得的片剂上形成含有羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层；以及(d)在 步骤(c)中获得的薄膜包衣层上形成含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣层。
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