24] 在本发明的方法中，基于1重量份的甘磷酸胆碱，步骤(a)的混合物中偏硅酸铝镁 可以以优选〇. 35-0.45重量份、更优选0.4-0.43重量份、最优选约0.425重量份的量使用。步 骤(a)中的混合物还可包含在颗粒制备中常规使用的添加剂，例如，低取代羟丙基纤维素和 微晶纤维素等，但不限于此。在一个实施方案中，基于1重量份的甘磷酸胆碱，步骤(a)的混 合物可由0.35-0.45重量份的偏硅酸铝镁、0.01-0.04重量份的低取代羟丙基纤维素和0. ΙΟ.4 重量份的微晶纤维素组成。在另一个实施方案中，对于每 1 片薄膜包衣片剂，步骤 (a) 的 混合物可由400mg甘磷酸胆碱、170mg偏磷酸铝镁、IOmg低取代羟丙基纤维素和25mg微晶纤 维素组成。
[0025] 可通过使用现有技术所用的常规制粒机（例如高剪切混合器（high-shear mixer))来实施步骤(a)的湿法制粒。可通过仅使用捏合溶剂(例如水、乙醇或水与乙醇的混 合物)或使用通过将粘合剂溶解于溶剂中而获得的粘合剂溶液来实施湿法制粒。在一个实 施方案中，可通过使用羟丙基纤维素溶液作为粘合剂溶液来实施步骤(a)的湿法制粒。例 如，可通过将羟丙基纤维素溶解于水或水与乙醇的混合溶剂中获得粘合剂溶液。基于1重量 份的甘磷酸胆碱，可以以0.05-0.08重量份的量使用用作粘合剂的羟丙基纤维素。在一个实 施方案中，基于400mg甘磷酸胆碱，可将约25mg羟丙基纤维素用作粘合剂。可通过使用常规 干燥器例如热水循环干燥器或流化床干燥器来干燥获得的颗粒（即，湿颗粒）。优选地，所获 得的颗粒的水含量范围为1 .〇重量％-2.0重量％。如果需要，还可实施过筛(sifting)步骤 以获得尺寸分布均匀的颗粒。
[0026] 通过将步骤(a)中获得的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，然后进行压片以形 成片剂来实施步骤（b)。步骤（b)的药学上可接受的赋形剂包括选自由硅化微晶纤维素 (Prosolv?)、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮组成的组的崩解剂;选自由 微晶纤维素、乳糖和甘露醇组成的组的添加剂；以及选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石组成 的组的润滑剂，但不限于此。可适当调整赋形剂(例如崩解剂、添加剂）以及其量以展现出与 商购的软胶囊制剂等同的溶出模式。
[0027] 通过在步骤(b)中获得的片剂上形成包含羟丙基甲基纤维素的第一薄膜包衣层来 实施步骤(c)。基于1重量份的甘磷酸胆碱，可以以优选0.02-0.1重量份、更优选0.03-0.05 重量份的量使用步骤(c)的羟丙基甲基纤维素。还可将商购的基于羟丙基甲基纤维素的亲 水性基质系统(例如<^^(1瓜7 1￥031328796(&31〇1'(3〇11，111(3，1]34))用作轻丙基甲基纤维素，以形 成第一薄膜包衣层。可根据药剂学领域常规使用的有机包衣法实施羟丙基甲基纤维素-薄 膜包衣。在一个实施方案中，通过用将羟丙基甲基纤维素(或Opadray? 03B28796)溶解于无 水乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中而获得的薄膜包衣溶液对步骤(b)中获得的片剂进行包衣 来实施步骤(c)。
[0028]通过在步骤(C)中获得的薄膜包衣层上形成包含聚乙烯醇的第二薄膜包衣层来实 施步骤(d)。基于1重量份的甘磷酸胆碱，可以以优选0.02-0.2重量份、更优选0.04-0.07重 量份的量使用聚乙烯醇。还可将商购的基于聚（乙烯醇）的成膜剂（例如Opadray? Yellow 85F92177 (Colorcon，Inc，USA))用作聚乙烯醇，以形成第二薄膜包衣层。可根据有机包衣法 或水性包衣法实施聚乙烯醇-薄膜包衣。本申请已发现可根据环境友好且能确保良好安全 性的水性包衣法实施聚乙烯醇-薄膜包衣。在一个实施方案中，通过用将聚乙烯醇（或 Opadray? Ye11ow 85F92177)溶解于水(例如纯水)而获得的薄膜包衣溶液对步骤(c)中获 得的薄膜包衣片剂进行包衣来实施步骤(d)。
[0029] 如果需要，本发明的方法可进一步包括形成另外的薄膜包衣层(第三薄膜包衣层） 以改善抛光性能。Opadray? 97W19196(CoIorcon，Inc，USA)可用作包衣剂以形成第三薄膜 包衣层，但不限于此。可通过使用将Opadray? 97W19196溶解于纯水而制备的包衣溶液来形 成第三薄膜包衣层。
[0030] 将参考以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅用于说明性目的，并不意 欲限制本发明的范围。
[0031] 实施例1.添加剂的选择和评价
[0032] 研究了各种赋形剂以选择在药学上可与甘磷酸胆碱相容的添加剂，该添加剂使根 据常规片剂制备方法制备片剂成为可能。简言之，初步试验进行如下:通过湿法制粒方法用 各种赋形剂制备含甘磷酸胆碱的片剂，然后评价其各自的压缩性。从初步试验的结果中确 定了偏硅酸铝镁表现出相对优异的压缩性。对用如下面表1所示的各种含量制备的片剂进 行另外的研究。
[0033] 换言之，将甘磷酸胆碱、偏硅酸铝镁、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素用24目筛 过筛，然后将它们彼此混合。通过将羟丙基纤维素溶解于纯水与乙醇的混合溶剂中来制备 粘合剂溶液。将粘合剂溶液添加至高剪切混合器中的混合物以形成湿颗粒，然后用流化床 干燥器将湿颗粒干燥。将获得的颗粒用24目筛过筛，与硅化的微晶纤维素(Prosolv?)、交联 羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合，然后进行压片以形成具有约20kp硬度的片 剂。
[0034] 表 1
[0035] [表1]
[0038]实施例1-1至实施例1-3制备的所有片剂均表现出合适的硬度范围和溶出模式。然 而，实施例1-2的片剂在压片期间表现出粘结问题。实施例1-3的片剂表现出过低的体积密 度以至于不能制备出具有所需重量的片剂，因为在压片过程中大量的颗粒从压片模中漏 出。因此，可以看出，基于1重量份的甘磷酸胆碱，偏硅酸铝镁的用量优选0.35-0.45重量份、 更优选0.4-0.43重量份、最优选约0.425重量份。
[0039]实施例2.包衣剂的选择和评价
[0040]当在25 °C、相对湿度60 %的条件下保存实施例1 -1至实施例1 -3的片剂时，所有片 剂均表现出劣化的外观例如片剂表面的湿气吸收（即，潮解性和/或吸湿性）。为了评价对潮 解性和/或吸湿性的潜在抑制，评价了各种成膜剂的适用性。评价了所得的薄膜包衣片剂的 任何外观变化，还评价了采用环境友好且能确保良好安全性的水性包衣法的可能性。
[0041] (1)对羟丙基甲基纤维素-薄膜包衣的评价
[0042] 采用羟丙基甲基纤维素-薄膜包衣，使用水作为溶剂。然而，一旦直接与水接触，片 剂表面就溶解，这使得不可能进行水性包衣。因此，根据下面表2示出的成分和含量，通过有 机包衣法在实施例1-1获得的片剂上形成含有羟丙基甲基纤维素的薄膜包衣层。换言之，通 过将基于轻丙基甲基纤维素的包衣剂(Opadray? 03B28796(Colorcon, Inc ,USA))溶解于无 水乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中以获得包衣溶液，然后用包衣溶液进行薄膜包衣以在实施 例1-1中获得的片剂上形成薄膜包衣层来制备薄膜包衣片剂。
[0043] 表 2
[0044] 「表21
[0046]当在室温条件下(25°C、相对湿度60%的条件)保存所得的薄膜包衣片剂时，约8小 时后其外观劣化（图1)。当在加速条件下(40°C、相对湿度75%的条件)保存所得的薄膜包衣 片剂时，其外观在1小时之内就劣化(见下面表5和表6)。
[0047] (2)对聚乙烯醇-薄膜包衣的评价
[0048]采用聚乙烯醇-薄膜包衣，使用水作为溶剂。然而，一旦直接与水接触，片剂表面就 溶解，这使得不可能进行水性包衣。因此，根据下面表3示出的成分和含量，通过有机包衣法 在实施例1-1获得的片剂上形成含有聚乙烯醇的薄膜包衣层。换言之，通过将基于聚（乙烯 醇）的包衣剂（Opadray? Yellow 85F92177(Colorcon，Inc ,USA))溶解于无水乙醇与二氯甲 烷的混合溶剂中以获得包衣溶液，然后用包衣溶液进行薄膜包衣以在实施例1-1中获得的 片剂上形成薄膜包衣层来制备薄膜包衣片剂。
[0049] 表 3
[0050] [表3]
[0052]所得的薄膜包衣片剂表现出在片剂表面上有粉末粘结的不适当的外观（图2)。当 在室温条件下（25°C、相对湿度60%的条件)和在加速条件下（40°C、相对湿度75%的条件） 保存所得的薄膜包