一种巴氯芬的药物组合物及其在骨破坏性疾病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及巴氯芬的新用途，具体涉及一种巴氯芬的药物组 合物及其在骨破坏性疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 巴氯芬中文别名巴氯酚、贝康芬、贝可芬、和路行、利路行、氯苯氨丁酸、氯苯氨酪 酸、巴克诺芬（γ-氨基丁酸类似物），为骨骼肌松弛药。机制尚不明，可能干扰兴奋性神经递 质释放，抑制脊髓突触间的传导。巴氯芬能激活GABA0受体，降低脊髓单突触或多突触的反 射电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，自70年代以来，国外一直广 泛使用于脊髓损伤性痉挛患者，国内尚未见使用此类药物的报导，此药已经卫生部药政司 许可，同意将此药应用于临床。
[0003]巴氯芬用于改善锥体束损害造成的肌张力增高的痉挛症状、不同原因造成的痉挛 性偏瘫和截瘫，如多发性硬化、脑血管病、脊髓损伤和脊髓炎后遗症、儿童脑性瘫痪、破伤 风、难治性呃逆;改善Duchenne肌营养不良症患者中十二指肠梗阻出现的反复呕吐;缓解三 叉神经痛、带状疱疹后神经痛，改善锥体外系损害后造成的肌强直如帕金森病、迟发性运动 障碍以及Huntington舞蹈病的轻度改善。静脉注射后减少截瘫患者的残余尿。
[0004] 破骨细胞是具有蚀骨功能的细胞，其形态多样，通常呈油煎蛋状，长条形等，并可 见到伪足，较一般细胞大，多含有几个至几十个细胞核。破骨细胞与成骨细胞在骨的新陈代 谢中起着主要的作用，两者间靠未知的机理维持着动态平衡。当破骨细胞活性增强时，则以 骨吸收为主，有可能发生以骨吸收为主要特征的疾病如牙周炎，骨质疏松症等疾病；当破骨 细胞活性受到抑制时也就是成骨细胞活性增强时，则以骨形成为主，有可能发生以骨过量 形成为主的疾病如石骨症等疾病。
[0005] 牙周炎及骨质疏松症等以骨吸收为主要特征的疾病严重影响人类健康，虽然治疗 方法多样，但总的治疗效果不佳。牙槽骨吸收是牙周炎的主要病理变化之一，也是造成牙周 炎患者牙齿松动和脱落的主要原因。骨质疏松是以骨量减少，骨组织显微结构退化，骨脆性 增加，骨折发生率升高为特征的全身性骨骼疾病。随着人口老龄化的加剧，WHO已将骨质疏 松症列为老年三大疾病之一。临床上将骨质疏松分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。 原发性骨质疏松分为绝经后骨质疏松与老年性骨质疏松。目前认为本病的发生与遗传因 素，绝经，各种激素的代谢异常，生活习惯与方式有关。人体的骨骼处在不断的新陈代谢过 程中，在这一过程中，成骨细胞与破骨细胞靠未知的机制巧妙的维系着骨吸收与骨形成之 间的平衡。因此如何抑制破骨细胞活性则是治疗诸如骨质疏松等疾病的关键所在。目前，临 床上治疗骨质疏松症的药物较多，西药方面主要包括抑制骨吸收的制剂与刺激骨形成的制 剂，近期疗效满意，远期效果尚不肯定，况且药物的副作用多，价格昂贵。
[0006] 目前尚未见巴氯芬及其药物组合物与骨破坏性疾病的相关报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种巴氯芬的药物组合物，该药物组合物中含有巴氯芬和 一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，巴氯芬和该天然产物可以协同治疗骨破坏 性疾病。
[0008] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0009] 一种具有下述结构式的化合物（I)，
[0010]
[0011] 一种巴氯芬的药物组合物，包括巴氯芬、如上所述的化合物（I)和药学上可以接受 的载体。
[0012] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将地榆的干燥根粉碎， 用70~80 %乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱 和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中 正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙醇洗脱8个柱体 积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物 用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4 个组分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二 氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶 分离，用体积百分浓度为70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液 减压浓缩得到化合物(I)。
[0013] 进一步地，步骤(a)用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0014] 进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0015] 如上所述的化合物(I)在制备治疗骨破坏性疾病的药物中的应用。
[0016] 如上所述的巴氯芬的药物组合物在制备治疗骨破坏性疾病的药物中的应用。
[0017]本发明的优点：
[0018]本发明提供的巴氯芬的药物组合物中含有巴氯芬和一种从草本中分离得到的结 构新颖的天然产物，巴氯芬和该天然产物单独作用时，对骨破坏性疾病的治疗效果一般;二 者联合作用时，对骨破坏性疾病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗骨破坏性疾病的药 物。
【具体实施方式】
[0019]下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
[0020] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0021] 试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0022] 分离方法：（a)将地榆的干燥根(2kg)粉碎，用75 %乙醇热回流提取(20L X 3次），合 并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L X 3次）、乙酸乙酯(4L X 3次)和水饱和的正 丁醇（4LX 3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤 (a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱6个柱体积，再用70%乙醇洗 脱8个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70 %乙醇 洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1 (8个柱体积）、25:1 (8个柱体积）、15:1 (8 个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得至1」4个组分；（d)步骤(c)中组分 4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1 (8个柱体积）、5:1 (10个柱体积)和2:1 (5个 柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合 的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱 液，洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (432mg，HPLC归一化纯度大于98% )。
[0023] 结构确证:黄色固体;册431-1^显示[1+!1]+为111/2 523.3022，结合核磁特征可得 分子式为C32H42O6，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δΗ(ΡΡπι，DMS〇-d 6，600MHz):H-1 (5.97， d，J=12.7Hz)，H-2(5.84，d，J=12.7Hz)，H-4(4.58，qd，J = 6.8,4.2Hz)，H-5(2.56，m)，H-7 (2.24，dd，J=13.0,4.7Hz)，H-7(2.50，dd，J=13.0，12.4Hz)，H-8(1.75，dd，J = 12.4， 4.7Hz)，H-ll(1.39，m)，H-ll(2.23，dd，J=11.2,6.8Hz)，H-12(1.71，m，2H)，H-15(1.32，dd， J = 14.0,4.4Hz)，H-15(2.33，dd，J=14.0,7.8Hz)，H-16(5.33，td，J = 7.3,4.4Hz)，H-16b (2.07，s)，H-17(2.46，m)，H-18(1 · 19，s)，H-19(0.98，d，J = 4.1Hz)，H-19(1.99，d，J = 4.1Hz)，H-21(1.84，s)，H-22(6.65，s)，H-24a(5.88，s)，H-24a(6.06，s)，H-25(2.87，m)，H-26(1.04，d，J = 6.6Hz)，H-27(1.13，d，J = 6.6Hz)，H-28(1.67，d，J = 6.8Hz)，H-30(1.00，s); 核磁共振碳谱数据3。(口口111，0150-(16，1501!^):152.2((：!1，1-〇，119.3(〇1，2-〇，168.3((：，3-C)，79.3(CH，4-C)，48.2(CH，5-C)，207.4(C，6-C)，38.1(CH2,7-C)，40.2(CH，8-C)，30.0(C， 9-C)，35.1(C，10-C)，28.5(CH2，ll-C)，32.6(CH2，12-C)，45.9(C，13-C)，47.3(C，14-C)，47.5 (CH2，15-C)，77.5(CH，16-C)，170.8(C，16a-C)，22.2(CH3，16b-C)，59.4(CH，17-C)，19·5 (CH 3，18-C)，36.5(CH2，19-C)，162.5(C，20-C)，16.6(CH3,2hC)，126.7(CH，22-C)，195.2(C， 23-C)，154.8(C，24-C)，119.6(CH2,24a-C)，29.8(CH，25-C)，22.8(CH 3,26